갑상샘눈병증은 자가면역 기전에 의해 발생하는 안와의 질환으로 안검, 안와 및 외안근을 침범하여 안구돌출, 외안근 비대 및 이외 연관된 복시, 눈꺼풀위치 이상을 유발한다[1]. 갑상샘눈병증 환자에서 발생하는 복시는 대개 제한성 사시에 기인한다. 외안근의 비대는 하직근, 내직근, 상직근, 외직근 순서로 호발하고 침범된 근육의 반대 방향을 주시할 때 눈운동장애 및 복시가 심해지며 강제견인 검사에서 침범된 외안근 반대방향으로의 제한을 보일 수 있다[2]. 갑상샘눈병증에서 발생하는 사시는 중증근무력증, 비특이안와염, 안구 운동 뇌신경 마비와 구분이 필요하며, 눈운동장애가 침범 근육과 일치하지 않는 소견을 보이거나 강제견인 검사에서 음성인 경우 이에 대한 고려가 필요하다[3,4].

저자들은 그레이브스병의 기저력이 있는 환자에서 발생한 갑상샘눈병증 및 3번 뇌신경 마비가 고용량 스테로이드 치료에 양호한 반응을 보여 이를 보고하고자 한다. 본 연구는 부산대학교병원의 연구윤리 심의위원회의 승인을 받았으며(IRB number: 2209-009-118) 환자의 의무기록 사용에 대해 서면 동의서를 취득하였다.

50세 여성 환자가 한 달 전부터 시작된 양안 수직 복시로 내원하였다. 환자는 17년 전 그레이브스병을 진단받고 치료 중이었다. 복시는 지속적이었으며 일중 변동은 없었고 우안의 상전제한을 보였다(Fig. 1A). 교정시력은 우안 1.0, 좌안 0.8이었으며, 안압은 양안 모두 12 mmHg로 정상이었다. 동공 크기는 대칭적이었으며 대광 반사는 정상이었다. 안와 자기공명영상검사 및 자기공명혈관조영술에서 양안의 하직근 비대가 관찰되었으며 이외 허혈성 병변, 뇌, 뇌혈관의 기질적 병변은 저명하지 않았다(Fig. 1B, C). 혈액 검사에서 유리 티록신(free T4) 2.11 ng/dL, 항마이크로솜 항체(anti microsomal antibody) 2,763 IU/mL, 갑상샘자극호르몬 수용체 항체(thyroid stimulating hormone receptor antibody)는 4.55 IU/L로 증가되어 있었다. 갑상샘자극호르몬(thyroid stimulating hormone)은 0.00 uIU/mL로 감소하였고, 트리요오도티로닌(triiodothyronine)는 137.2 ng/dL, 항 갑상샘 글로블린 항체(anti thyroglobulin antibody)는 13.82 IU/mL로 정상소견이었다. 반복신경자극 검사 및 항아세틸콜린 수용체 항체(anti-acetylcholine receptor antibody) 검사는 음성이었다.

12일 후 환자는 복시 증상이 급격히 진행됨을 호소하였고 30 프리즘디옵터(prism diopters, PD)의 좌안 상사시 및 30 PD의 외사시가 관찰되었으며 좌안의 내전 및 하전 장애 소견을 보였다(Fig. 2A). 눈꺼풀틈새길이는 우안 9 mm 좌안 9 mm, 위눈꺼풀각막반사간거리는 우안 4 mm 좌안 4 mm로 안검하수는 없었으며 동공 크기와 대광반사는 정상이었다. 안구운동장애의 양상변화로 전산화단층영상검사를 실시하였고 안구운동장애 양상변화가 있기 전 실시한 안와 자기공명영상검사와 마찬가지로 우안에서 더 뚜렷한 양안의 하직근의 비대가 관찰되었으며, 근육 부착부는 보존되는 소견을 보였다(Fig. 1D, E). 좌안 강제견인검사에서 안구운동의 제한은 없었다. 갑상샘눈병증에 동반된 3번 뇌신경 아래 분지의 염증성 발현에 의한 마비로 진단하여 고용량 부신피질호르몬 1 g (Methysol^®; Reyon Pharm Co., Seoul, Korea)을 3일 동안 정맥내로 주사하였고 이후 경구 부신피질호르몬(Solondo^®; Yuhan Corporation, Seoul, Korea)을 1 mg/kg으로 감량하고 이후 10 mg/wk로 감량하였다. 치료 시작 일주일째 사시각은 4 PD의 좌안 상사시 및 4 PD 외사시로 감소하였으며 좌안의 안구운동장애의 호전을 보였다. 치료 시작 한 달째 안구운동장애는 모두 호전되었으며, 정위였다(Fig. 2B). 1년 4개월 동안의 경과관찰 중 증상 재발 및 변화는 없었다.

3번 뇌신경, 즉 동안신경은 중뇌의 핵복합체로부터 뇌간의 다발, 지주막하공간, 상안와열, Zinn 공통힘줄거리, 안와 내로 이어진다. 상안와열 또는 해면정맥굴 내에서 위와 아래 분지로 나뉘고 위 분지는 상직근과 눈꺼풀올림근을 지배하며 아래 분지는 내직근, 하직근, 하사근을 지배한다. 3번 뇌신경 마비는 당뇨, 고혈압, 동맥경화와 같은 혈관 장애, 후교통동맥의 동맥류, 외상, 다발성 경화증 같은 탈수초성 질환, 감염, 자가면역성 질환 그리고 종양세포 침윤 등 다양한 원인에 의해서 발생한다. 단독 한눈 3번 뇌신경 마비의 가장 흔한 원인은 지주막하공간이나 해면정맥굴에서의 미세혈관손상이다[5]. 허혈의 위험 요인인 당뇨병, 고혈압, 죽상경화, 고지혈증 등이 없는 젊은 환자에서는 뇌동맥류, 감염, 자가면역 질환 등을 고려해야 하며 적절한 영상검사와 전신 평가가 필요하다. 단안 3번 뇌신경 마비는 48.3%부터 70.3%까지에서 회복이 보고되었고 특발성의 경우 50%에서 72.1%의 높은 회복률이 보고되었다. 반면 동맥류, 외상, 종양으로 인한 경우는 낮은 회복률을 보였다. 회복기간은 평균 6개월 이내였다[6].

그레이브스병에서는 갑상샘자극호르몬수용체에 대한 자가항체가 생성돼 갑상샘자극호르몬수용체를 자극함으로써 갑상샘기능항진을 일으킨다. 안와 섬유모세포 또한 갑상샘자극호르몬 수용체를 발현하여 이에 대한 자가항체에 의해 자극될 수 있으며, 갑상샘눈병증은 이러한 자가면역기전에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다[7].

본 증례는 초진 시 자기공명영상검사에서 나타난 하직근 내직근의 부종소견이 우안에서 더 저명하였고 우안의 상전 제한 및 이와 연관한 수직 복시가 있었음을 고려하였을 때 갑상샘눈병증에 합당하다고 할 수 있다. 자기공명영상과 함께 실시한 자기공명혈관조영술에서 허혈성 병변 및 뇌동맥류와 같은 기질적 병변은 없었다. 이후 좌안에서 초기에 관찰되지 않았던 안구운동이상이 급격히 진행하였다. 안구운동장애 양상 변화 이후 시행한 전산화 단층영상검사에서도 우안에서 저명한 외안근의 비대 소견은 초진 시와 비교하여 변화가 없었다. 영상검사에서 저명한 변화가 발견되지 않았고 새롭게 발생한 좌안의 내전과 하전제한 및 이와 연관한 사시 소견으로 미루어 보았을 때 기존의 갑상샘눈병증에 병발한 좌측의 3번 뇌신경의 마비가 가장 합당하였고 3번 뇌신경 중에서도 내직근, 하직근, 하사근을 지배하는 아래분지에서의 마비로 생각되었다. 다만 본 증례에서 초진 시 안와 자기공명영상 검사를 시행하였으나 12일이라는 짧은 기간 내 좌안 상사시, 외사시 좌안의 내전, 하전 장애가 급격하게 발생하였고 당시 추가적인 자기공명영상검사를 실시하지 못하였다. 영상검사에서 눈운동 신경의 조영증강을 직접 확인하지 못한 점은 본 증례의 한계점으로 생각된다.

갑상선 기능 이상에 병발한 뇌신경 마비는 갑상선과 뇌신경 모두에 영향을 미치는 자가면역이나 탈수초화를 유도하는 염증 세포 침윤과 연관될 수 있다[8]. Choi et al [3]은 자가면역 갑상샘기능저하증에 동반된 재발성 눈운동신경염 증례를 보고하였다. 그들은 항 갑상샘 글로불린 항체와 항마이크로솜 항체 수치가 첫 증상 발생 시와 재발 시 증가되었고 호전 이후 감소되었다는 점, 자기공명영상 촬영에서 눈 운동신경의 조영증강 소견을 보인 점 및 고용량 스테로이드 치료 후 증상이 완전히 사라진 점을 들어 뇌신경 마비가 자가면역 기전으로 염증 물질이 뇌혈액장벽을 파괴하여 발생하였음을 제안하였다.

전신 홍반 루푸스, 쇼그렌 증후군, 항 유사분열 스핀들항체(anti-mitotic spindle apparatus antibody)와 같은 자가면역 질환에서 발생한 3번 뇌신경 마비에 대한 보고들이 있었다. Genevay et al [9]은 전신 홍반 루푸스 환자들에서 동반된 눈운동 신경마비를 보고하였고 항인지질 항체와 연관된 미세혈전증이 3번 뇌신경 마비를 야기했을 가능성과 항 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 항체(anti-N-methyl-D-aspartate receptor)와 항 베타2 당단백질I 항체(anti-β₂ glycoprotein I antibodies)가 뇌 내피세포에 작용하여 뇌혈관에 직접적인 손상을 일으켜 혈관염을 일으켰고 이로 인해 뇌신경 마비가 발생하였을 가능성을 제시하였다. Jung and Kim [10] 과 Lui and See [11]는 항 유사분열 스핀들 항체, 쇼그렌증후군에서 3번 뇌신경이 병발한 기전을 신경혈관의 손상에 의한 혈관성 원인과 신경의 림프구 침윤에 의한 면역학적 원인의 두 가지로 제시하였다. 위 보고들에서 3번 뇌신경 마비로 인한 안구운동 제한 증상의 급성 발현은 뇌신경의 경색으로 이어지는 허혈을 유발하는 혈관염의 과정의 결과일 수 있음을 시사하였으나 고용량 스테로이드 치료 이후 보인 빠른 증상의 호전을 고려하였을 때 비가역적 손상을 남기거나 회복이 더딘 신경의 경색보다는 림프구 침윤 같은 뇌신경에 대한 자가항체가 더 중요한 역할을 했을 것이라는 가능성이 높다 하였다. 본 증례의 경우 좌안 안구 운동장애의 급격한 진행으로 주시야에서 복시가 발생하였고 임상증상과 혈액검사 및 자기공명영상검사에서 감염, 종양성 질환이 배제되어 스테로이드 금기에 해당하지 않았다. 앞서 언급한 자가면역기전으로 발생한 눈돌림 신경 마비에서 스테로이드 정주 치료를 통하여 빠른 회복 및 재발 억제가 보고된 바 있어 고용량 스테로이드 치료를 결정하게 되었다. 스테로이드 치료 후 한 달째 빠른 호전을 보였고 재발되지 않았다. 초진 시 나타난 우안 상전장애도 저명하지 않았다. 스테로이드는 항염증작용과 함께 안와 섬유모세포의 글리코사미노글리칸의 생성, 분비를 감소시키는 데, 이러한 작용으로 갑상선눈병증에서 외안근의 비대로 인한 안구운동장애에도 영향을 미쳤을 것으로 생각된다[12].

본 증례에서 감별하여야 할 질환중의 하나는 눈 중증근 무력증이다. 중증근무력증의 환자의 5%에서는 갑상샘눈병증이 병발한다[13]. 자가면역 갑상샘 질환과 눈 중증근무력증의 연관성에 대해서는 이전 보고가 있어왔는데, 이는 갑상샘과 눈근육들에 의해 공유되는 자가면역항원들에 대한 면역학적인 교차반응 및 유전적인 연관성도 있다는 주장이 있었다[14]. 눈 중증근무력증으로 인한 복시는 피로에 따른 일중변동이 있으며 안검하수가 특징적으로 동반된다. 본 증례의 환자에서는 안검하수가 없었고 일중변동을 호소하지 않았다. 안검하수가 있는 상안검에 얼음을 대어 눈꺼풀 틈새간격의 증가를 보는 얼음검사는 눈 중증근무력증 감별을 위한 민감도가 높은 검사로 알려져 있으나 안검하수가 없어 시행하지 않았다. 항아세틸콜린 수용체 항체 검사 및 반복신경자극검사는 음성이었다. 항아세틸콜린 수용체 항체는 중증근무력증의 80-90%에서 양성을 보이나 갑상샘 기능이상과 동반된 중증근무력증의 경우 양성률이 35.7%로 낮다고 보고되었다[14]. 또한 눈 중증근무력증인 경우 양성률이 17-70%로 낮아[15] 이러한 결과만으로 중증근무력증을 완전히 배제할 수는 없지만, 본 증례의 임상양상 및 경과, 진단검사의학검사 결과를 종합적으로 고려하였을 때 눈 중증근무력증보다는 뇌신경 마비에 더 합당하였다.

결론적으로 갑상샘눈병증 환자에서 뇌신경 마비가 병발할 수 있으며, 침범 근육과 일치하지 않는 안구운동장애가 나타날 경우 뇌신경 마비의 동반 가능성을 염두에 두고 적절한 평가 및 치료를 시행하여야 한다.