백내장수술 후 발생한 안구건조증에 대한 레바미피드 2% 단독치료와 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 0.5% 병합치료의 효과 비교
Comparison of 2% Rebamipide Monotherapy and 0.5% Carboxymethylcellulose Sodium Combination Therapy on Post-cataract Surgery Dry Eye
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Abstract
목적:
백내장수술 후 발생한 안구건조증에 대해 레바미피드 2%와 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(carboxymethylcellulose sodium, CMC) 0.5% 점안제의 병합치료의 효과를 레바미피드 단독치료와 비교하여 평가하고자 하였다.
대상과 방법:
백내장수술 후 1주일째 안구건조증으로 진단된 환자 중 레바미피드 2%와 CMC 0.5%를 병합투여한 환자군(병합치료군)과 레바미피드 2%를 단독투여한 환자군(단독치료군)으로 나누어 최소 2개월 이상 치료를 받은 환자의 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 수술 후 1개월 및 2개월에 쉬르머검사, 눈물막파괴시간, 각막염색점수, 눈물막삼투압, 눈물지질층두께, 안구표면질환지수를 평가하였다.
결과:
병합치료군에서는 치료 전에 비해 수술 후 1개월 및 2개월 시점에서 쉬르머검사, 눈물막파괴시간, 각막염색점수가 유의하게 호전되었다(1개월: p < 0.001, < 0.001, 0.005; 2개월: 모두 p < 0.001). 단독치료군과 비교 시 병합치료군은 수술 후 1개월 및 2개월 시점에서 쉬르머검사 결과가 유의하게 높았고(1개월: p < 0.001, 2개월: p = 0.003), 1개월 시점에서 눈물막파괴시간이 유의하게 길었으며(p = 0.022), 각막염색점수는 1개월 및 2개월 모두에서 유의하게 낮았다(모두 p < 0.001).
결론:
백내장수술 후 레바미피드와 CMC의 병합요법은 쉬르머검사, 눈물막파괴시간 그리고 각막염색점수의 유의한 개선을 보였으며, 이는 레바미피드 단독사용보다 더 효과적인 치료가 될 수 있음을 시사한다.
Trans Abstract
Purpose
The study was designed to evaluate the combined therapeutic effect of topical 2% rebamipide and 0.5% carboxymethylcellulose sodium (CMC) for managing dry eye following cataract surgery compared with 2% rebamipide monotherapy.
Methods
We retrospectively analyzed medical records of patients who underwent cataract surgery and were diagnosed with dry eye one week postoperatively. Among these, patients who received combined therapy with 2% rebamipide and 0.5% carboxymethylcellulose (CMC) eye drops (combined therapy group), or 2% rebamipide alone (monotherapy group), for at least two months were included. Clinical data were collected at one and two months after surgery, including Schirmer’s test, tear break-up time (TBUT), ocular surface staining scores, tear film osmolarity, tear lipid layer thickness, and Ocular Surface Disease Index (OSDI) scores.
Results
In the combined therapy group, we observed a significant improvement in Schirmer’s test, TBUT, and ocular surface staining scores at both one and two months post-surgery compared to baseline (1 month: p < 0.001, < 0.001, 0.005; 2 months: p < 0.001, respectively). OSDI remained unchanged throughout the entire follow-up period. The combined therapy group exhibited significantly longer Schirmer’s test results (p < 0.001, 0.003), longer TBUT (p = 0.022 at 1 month), and a lower ocular surface staining score (p < 0.001, respectively) compared to the monotherapy group.
Conclusions
Following cataract surgery, the combined use of rebamipide and CMC eye drops resulted in improvements in Schirmer’s test, TBUT, and ocular surface staining scores. This suggests that combination therapy may be a promising option for patients who do not achieve adequate relief with rebamipide eyedrops.
안구건조증은 눈물막과 안구표면의 다인성 질환으로 자극감, 시력저하 및 눈물막 불안정성을 초래하며, 안구표면 손상을 유발한다[1]. 안구건조증의 병태생리는 눈물막의 고삼투압, 안구표면의 염증, 그리고 감각신경의 이상을 포함하며, 고령, 호르몬 변화, 자가면역질환, 미세먼지 농도 등 환경적 요인이 주요 위험인자로 알려져 있다[2]. 최근 고령화로 인해 안구건조증의 유병률은 지속적으로 증가하고 있으며, 삶의 질에 상당한 영향을 미치는 대표적인 안질환으로 인식된다.
안구건조증 치료는 다양한 방법으로 이루어진다. 히알루론산(hyaluronic acid) 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(carboxymethylcellulose sodium, CMC)과 같은 인공눈물은 눈물막 안정화와 안구표면의 수분 공급을 통해 증상을 완화한다. 최근에는 점액분비촉진제인 레바미피드(rebamipide)가 결막의 술잔세포 밀도를 증가시키고, 점액분비를 유도하여 눈물막 복원에 기여하는 치료제로 주목받는다[3,4]. 2% 레바미피드 점안액은 중등도 이상의 안구건조증 환자에서 자각 증상과 객관적 지표 모두에 개선 효과를 보인 바 있다[5].
백내장수술 후 안구건조증은 비교적 흔하게 발생하며, 수술 전 안구건조증 병력이 없는 환자에서도 증상이 새롭게 발생할 수 있다. 수술 후 안구건조증의 유병률은 연구 및 진단 기준에 따라 10–50% 이상으로 다양하다[6,7]. 수술 중 각막신경 손상, 수술현미경 빛의 노출, 수술 후 점안약의 독성, 염증반응 등이 복합적으로 관여하여 안구표면의 항상성을 저하시킬 수 있다[8]. 이러한 변화는 수술 후 회복 과정과 환자의 만족도에 부정적인 영향을 미치므로 적극적인 관리가 요구된다.
본 연구팀은 이전 연구에서 레바미피드 2%와 히알루론산 0.15%를 병합하여 백내장수술 후 새롭게 진단된 안구건조증 환자에서 눈물막파괴시간(tear break-up time, TBUT), 각막염색점수 등 안구건조증 지표에서 유의한 개선을 확인한 바 있다[9]. 그러나 레바미피드와 다른 인공눈물 조합, 특히 CMC 0.5%와의 병합요법에 대한 비교 연구는 아직 충분히 이루어지지 않았다.
이에 본 연구에서는 백내장수술 후 진단된 안구건조증 환자를 대상으로 레바미피드 2%와 CMC 0.5% 병합치료를 레바미피드 단독치료와 비교하여 그 치료 효과를 비교하고자 하였다.
대상과 방법
본 연구는 새빛안과병원에서 2024년 8월부터 2024년 11월까지 백내장수술을 받은 환자 중 수술 후 새로이 안구건조증으로 진단되어 치료를 시행한 환자 55명을 대상으로 하여 의무기록 분석을 통한 단일기관 후향적연구로 시행되었다. 본 연구는 헬싱키선언(Declaration of Helsinki)을 준수하였으며, 새빛안과병원 임상연구심의위원회(Institutional Review Board)의 승인에 따라 진행되었다(승인번호: 202503-001-01).
연구대상자들은 다음 기준에 따라 선정되었다. 연구는 백내장수술 후 1주일 이내 안구 자극증상(이물감, 통증, 눈부심 등)과 함께 쉬르머검사(strip meniscometry) 10 mm 미만, 또는 TBUT 10초 미만이거나 형광염색검사에서 각막미란이 확인되어 안구건조증으로 진단된 환자 중 레바미피드 기반 약물치료를 2개월 이상 지속적으로 시행한 환자들을 분석하였다. 수술 전 과거 안과수술력이 있거나 쇼그렌증후군 등 전신질환에 의한 2차적인 안구건조증, 기타 안표면 질환을 진단받은 경우, 또는 수술 후 합병증이 발생한 경우는 제외하였다.
백내장수술은 한 명의 숙련된 술자(S.K.C)에 의해 국소마취 하 이측 투명각막절개로 시행했으며, Centurion® Vision System (Alcon, Fort Worth, TX, USA)을 이용하여 수정체 유화술과 함께 후방인공수정체삽입술을 시행하였다. 대상자들은 모두 공통적으로 Moxifloxacin 0.5% (Vigamox®; Alcon) 하루 4회, Prednisolone acetate 1% (Predforte®; Allergan, Irvine, CA, USA) 4회, Ketorolac tromethamine 0.45% (Acuvail®; Allergan) 2회 치료를 받았다. 이에 더불어 안구건조증 치료로 Rebamipide 2% (Reva-K®; Samil Co., Ltd., Seoul, Korea) 4회 치료를 받은 군(단독치료군)과 CMC 0.5% (Refresh Tears®; Korea abbvie Co., Ltd., Seoul, Korea) 4회 치료를 함께 받은 군(병합치료군)이 연구에 포함되었다.
대상자들은 치료 1개월 후, 2개월 후 시점에 내원하였고, 매 내원 시마다 안구건조증에 대한 징후와 증상이 다음과 같은 방법으로 평가되었다. 쉬르머검사는 점안마취를 하지 않고, SM tube® (Cellkor Inc., Seoul, Korea)를 이용한 strip meniscometry 검사지를 아래쪽 결막구석에 5초간 위치시켜 검사지의 젖은 부분의 길이를 측정하여 mm 단위로 표기하였다. TBUT와 각막염색점수는 아래눈꺼풀 결막낭에 Fluorescein Paper® (Haag-Streit, Köniz, Switzerland)를 접촉한 후 코발트블루 광원을 비춘 상태로 검사하였다. TBUT는 염색된 눈물막층에서 형광색소염색의 첫 결손이 관찰되기까지의 시간을 초 단위로 기록하였고, 각막염색점수는 Oxford scheme에 따라 기재하였다. 눈물막삼투압검사는 I-PEN® (I-MED Pharma Inc., Dollard-des-Ormeaux, Canada)을 이용하여 아래쪽 결막구석에서 시행하였다. 눈물지질층 두께는 Lipiview® 눈물간섭계(TearScience Inc., Morrisvilee, NC, USA)를 이용하여 촬영하였다. 모든 검사는 숙련된 기술자에 의해 2회 시행되어 그 결과값의 평균을 수집하였다. Ocular Surface Disease Index (OSDI) 설문지는 안구건조증 증상에 대한 질문 5가지와 시각에 관한 질문 4가지, 그리고 환경적 요인에 대한 질문 3가지로 구성되었으며, 전체 OSDI 설문점수는 각 점수의 총합을 답변한 질문 수로 나눈 다음 25를 곱하여 최소 0점에서 최대 100점으로 평가하였다. 연구 대상자들은 동일한 순서에 따라 평가받았다. 구체적으로, 내원 시 비접촉식 간섭계(Lipiview)를 이용한 눈물지질층 두께 측정 및 눈물막 삼투압검사를 시행하였고, 진료실 앞에서 대기하는 동안 OSDI 설문지를 작성하도록 하였다. 이후 진료실에서 쉬르머검사를 시행한 후 형광염색을 시행하여 TBUT 및 각막염색점수를 평가하였다. 본 연구에서는 비침습적 검사를 우선 시행하고 검사들 간 충분한 시간적 여유를 두어 서로 간섭할 수 있는 요인을 최소화하도록 설계하였다.
단독치료군의 평균연령은 71.54 ± 9.34세, 남자 10명, 여자 18명이었으며, 병합치료군의 평균연령은 70.11 ± 9.31세, 남자 10명, 여자 17명으로, 두 군 사이에는 나이, 성별에 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 두 군은 안구건조증 진단 당시의 이학적 검사 및 주관적 증상에 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 1).
Demographic and clinical baseline data of patients
통계분석은 SPSS® version 26.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하였으며, 두 군 간 기초 변수 비교에는 독립표본 t검정 및 카이제곱 검정을, 각 군 내 치료 전후 결과 비교에는 대응표본 t검정을 시행하였다. 통계적 유의성 기준은 p < 0.05로 설정하였다.
과
백내장수술 후 레바미피드와 CMC 점안액을 병합치료한 군에서 쉬르머검사는 수술 후 1주일째 2.63 ± 1.04 mm에서 1개월째 3.67 ± 1.18 mm (p < 0.001), 2개월째 3.77 ± 1.24 mm (p < 0.001)로 점차 호전되는 양상을 보였다. TBUT는 수술 후 1주일째 2.19 ± 0.76초였으며, 1개월째 2.63 ± 0.61초(p < 0.001), 2개월째 3.08 ± 0.74초(p < 0.001)로 치료 전에 비해 1개월째와 2개월째에 통계적으로 유의하게 증가하였다. 각막염색점수 또한 수술 후 1주일째 1.54 ± 0.74에서 1개월째 1.19 ± 0.53 (p = 0.005), 2개월째 0.63 ± 0.64 (p < 0.001)로 1개월째와 2개월째에 유의한 호전을 보였다. 눈물막삼투압검사는 수술 후 1주일째 314.38 ± 22.74 mOsm/L였으며, 1개월째 307.94 ± 14.40 mOsm/L (p = 0.118), 2개월째 306.06 ± 11.03 mOsm/L (p = 0.132)로 감소 추세였으나, 통계적으로 유의한 변화는 아니었다. 눈물지질층두께는 수술 후 1주일째 78.23 ± 20.67 nm였으며, 1개월째 84.44 ± 19.82 nm (p = 0.026), 2개월째 85.37 ± 18.05 nm (p = 0.028)로 점안 후 유의한 호전을 보였다. OSDI 점수는 수술 후 1주일째 16.50 ± 11.41에서 1개월째 19.19 ± 13.95(p = 0.171), 2개월째 15.08 ± 16.31 (p = 0.525)로 치료 2개월째 감소를 보였으나, 통계적으로 유의하지는 않았다(Table 2).
Changes in the dry eye parameters after cataract surgery
레바미피드점안액을 단독으로 치료받은 군에서 쉬르머검사는 수술 후 1주일째 2.59 ± 1.31 mm, 1개월째 2.65 ± 1.25 mm (p = 0.769), 2개월째 3.00 ± 1.21 mm (p = 0.084)로 유의한 변화는 없었다. TBUT는 수술 후 1주일째 2.35 ± 1.08초, 1개월째 2.30 ± 0.73초(p = 0.803), 2개월째 3.04 ± 0.92초(p < 0.002)로 치료 2개월째에 호전을 보였다. 각막 염색점수의 경우에도 수술 후 1주일째 1.65 ± 0.57, 1개월째 1.67 ± 0.52 (p = 0.830), 2개월째 1.37 ± 0.53 (p = 0.014)으로 치료 2개월째에 호전을 확인하였다. 눈물막삼투압검사는 수술 후 1주일째 303.27 ± 20.29 mOsm/L, 1개월째 307.07 ± 20.30 mOsm/L (p = 0.394), 2개월째 302.89 ± 13.17 mOsm/L (p = 0.917)로 유의한 변화를 보이지 않았다. 눈물지질층두께는 수술 후 1주일째 73.52 ± 24.21 nm에 비하여 1개월째 79.76 ± 21.10 nm (p = 0.023), 2개월째 76.22 ± 20.73 nm (p = 0.478)로 1개월째는 증가했으나 2개월째는 유의한 호전을 보이지 않았다. OSDI에서 수술 후 1주일째 13.21 ± 11.28에서 1개월째 12.27 ± 10.98 (p = 0.639), 2개월째 9.33 ± 10.02 (p = 0.013)로 치료 2개월 후 유의한 호전이 보였다(Table 2).
각 시점에서의 두 군을 비교한 결과 병합치료군과 단독치료군은 수술 1개월째의 TBUT에서 차이를 보였으며, 병합치료군에서 수술 1개월째와 2개월째 모두에서 쉬르머검사와 각막염색점수의 더 큰 호전을 보였다. 한편 OSDI 점수는 수술 1개월째와 2개월째 모두에서 병합치료군에서 유의하게 높았다(Table 3).
Comparison of combined group with control group in dry eye parameters after cataract surgery
고 찰
백내장수술 후 다수의 환자들에서 발견되는 안구건조증 증상은 수술 후 환자 만족도를 저하시키고, 그 정도에 따라서는 이물감, 눈 시림 등의 안구 자극증상을 넘어 일시적인 시력저하를 유발하기도 한다. Cetinkaya et al [10]은 백내장수술 직후 OSDI와 함께 각막염색지수, 쉬르머검사, TBUT 등 안구건조증지표의 악화를 보고하였으며, 이는 수술 후 3개월이 지나서야 수술 전 수준으로 회복되었다고 발표하였다. 해당 연구결과에 따르면 백내장수술 후 초기 수개월간의 안구건조증 평가 및 적절한 개입이 이뤄지는 것이 바람직할 것이다. Suh and Chung [11]은 수술 후 안구건조증에 대한 레바미피드점안제 단독치료의 효과를 보고하였으며, 이어 본 연구팀은 레바미피드와 히알루론산의 점안 효과를 보고한 바 있다[9].
기전적으로 레바미피드는 각결막에서 뮤신 유사 당단백질의 분비를 촉진시키고, MUC1, MUC4, MUC-5AC 그리고 MUC16와 같은 뮤신의 발현을 증가시킨다[12,13]. 그와 더불어 각결막 술잔세포 수를 늘리며 TNF-α 관련 염증성 사이토카인 경로에 관여하여 안구표면 염증을 억제하는 효과가 있다[14,15]. 반면 CMC는 높은 생체접합성을 기반으로 하여 눈물막 수성층의 유지와 눈물막 안정화 효과를 나타낸다[16,17]. 이러한 상호보완적 기전은 안구표면 치료 전략으로서 병합치료 요법의 생리학적 타당성을 뒷받침하며, 레바미피드와 히알루론산의 병용투여 효과를 보고한 Lee and Chung [18]의 연구에서도 다른 기전의 두 점안제가 보인 상호 보완적 부가효과가 나타났다.
본 연구는 백내장수술 후 안구건조증 환자에서 레바미피드 단독치료군과 레바미피드와 0.5% CMC의 병합치료군을 비교한 후향적연구로, 양 군 모두 2개월간의 치료 후 TBUT와 각막염색지수에서 유의한 개선을 보였다. 이와 더불어 병합치료군에서는 쉬르머검사의 호전이 보였으며, 치료 2개월 후 시점의 쉬르머검사와 각막염색지수에서 추가적인 개선이 보였다. 이는 레바미피드의 점액층 안정화 및 염증억제효과와 CMC의 눈물 수성층 보호 및 점도 유지 기능이 상호보완적으로 작용하여 임상적으로 유의미한 향상을 유도할 수 있음을 시사한다.
안과 점안제로서 레바미피드 단독치료의 효능은 기존 여러 연구들에서 정립되어 있다. Kinoshita et al3은 1%, 2% 레바미피드 점안 시 TBUT와 각결막염색도, 환자 보고 증상이 위약 대비 유의하게 개선됨을 보고하였으며, 후속 연구에서 위약군 및 0.1% 히알루론산군 대비 증상 및 지표가 현저히 개선됨을 확인하였다[19]. Eom et al [5]의 대규모 다기관 무작위대조군연구에서도 1% 및 2% 농도 모두에서 TBUT, 각결막염색도, 쉬르머검사 및 OSDI 점수가 위약군에 비해 유의하게 호전되었다. 또한, Teshigawara et al [20]은 백내장수술 전후 레바미피드와 인공눈물 간 비교 시 레바미피드군에서 수술 후 TBUT 개선, 고위수차 감소, 최대교정시력 및 대비감도 향상을 보고하였다.
쉬르머검사는 단독치료군에서는 결과에 유의한 변화가 관찰되지 않은 반면 병합치료군에서는 유의한 호전을 보였는데, 이러한 차이는 CMC가 눈물막의 수성층을 보완하는 역할을 하여 눈물량 개선에 기여했기 때문으로 해석된다[21]. CMC는 높은 점성과 수분유지 능력을 통해 눈물막의 수성층을 보완하며, 백내장수술 후 안구건조증 환자를 대상으로 시행한 다기관 무작위배정 연구에서도 1% CMC 점안제를 한 달간 사용한 군에서 대조군에 비해 호전된 쉬르머검사를 보였다고 한 바 있다[22].
TBUT는 두 군에서 치료 2개월째 모두 유의하게 호전되었으나 치료 1개월째에는 병합치료군에서만 호전을 보였는데, 이는 병합치료군에서 더 큰 폭의 TBUT 개선을 보인 것과 더불어 CMC 병합에 따른 가산적인 효과를 입증한다. 더불어 각막염색점수 역시 치료 2개월째에는 두 군 모두에서 호전을 보였지만 치료 1개월째에는 병합치료군에서만 유의한 호전이 확인되었는데, 이로 말미암아 레바미피드를 단독으로 치료했을 때보다 CMC와 병합했을 때 환자 만족도를 증대할 수 있을 것이라 생각된다.
안구건조증의 병인 중 하나인 눈물막삼투압의 증가는 눈물층의 불안정성에 의한 증발로 국소적인 삼투농도의 상승에 기인하기도 하며, 결과적으로 안구표면의 염증 유발하기도 하는 등 안구건조증을 악화시키는 악순환의 한 요소이다[23]. Igarashi et al [24]은 백내장수술 전에 비해 수술 후 높아진 눈물막삼투압을 보고하였으며, 이는 수술 한 달째에도 회복되지 않았다고 하였다. 본 연구에서 눈물막삼투압은 병합치료 시 감소 추세를 보였으나 유의한 수준은 아니었으며, 레바미피드만 단독으로 치료했을 경우 변화가 없었는데, 후자의 결과는 1% 레바미피드를 2개월 간 치료한 기존 연구와 일치하는 결과이다[11]. 한편 눈물막삼투압의 측정 기술이 재현성이 낮으며 다른 안구건조증 검사 결과들과 일치하지 않는다는 보고가 있어 눈물막삼투압의 임상적 효용에 대해서는 의문이 있다[25].
눈물지질층두께는 눈물간섭계로 측정하여 마이봄샘기능 부전을 진단하는 데 있어 보조적인 도구로 사용되며, 낮은 눈물지질층두께와 심한 안구건조증 증상간의 연관성을 발표한 연구도 있다[26,27]. 단독치료군과 달리 병합치료군에서 치료 전후로 유의한 눈물지질층두께의 향상을 보였는데 이는 0.3% CMC 치료 후 눈물지질층두께의 호전을 보인 기존 연구와 일치하는 결과이다[28]. CMC는 마이봄샘기능부전과 관련된 Firmicutes 균주를 감소시켜 눈물지질층두께의 감소를 완화하는 데 도움이 될 수 있는 것으로 알려져 있다[29,30].
OSDI를 이용한 설문은 환자가 호소하는 안구건조증의 주관적 증상을 간단히 평가할 수 있어 임상 연구에서 많이 사용되며 TBUT를 포함한 안구건조증의 객관적 징후와도 유의한 상관관계를 보인다[31]. 그러나 몇몇 연구들[32,33]에서는 안구건조증의 증상과 그 검사결과가 일치하지 않는다고 보고하였는데 본 연구에서도 쉬르머검사, TBUT와 각막염색 점수의 호전을 보였음에도 OSDI의 호전은 미미하였다. Yao et al [22]은 백내장수술 후 발생한 안구건조증에 대한 치료로서 1% CMC를 미치료 대조군과 비교하였는데, 해당 연구에서 또한 치료군에서 호전된 쉬르머검사 결과를 보였음에도 두 군 간의 OSDI 차이는 없었다고 보고하였다.
결론적으로 첫째 레바미피드 단독투여에 불충분한 반응을 보이는 환자에게 CMC 제제를 병합치료하는 데에 대한 근거로 활용될 수 있다. 둘째 두 치료군 모두 치료 효과와 안전성이 입증되었기 때문에 병합치료는 환자의 증상 정도, 점안제 선호도, 비용 등 개별 상황에 따라 유연하게 결정할 수 있을 것이다.
Notes
The authors have no conflicts to disclose.