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대상과 방법

2008년 1월부터 2023년 12월까지 안저촬영검사, 형광안저촬영검사, 빛간섭단층촬영 및 빛간섭단층촬영조영술을 통해 습성 연령관련황반변성으로 진단된 환자 중 황반하출혈이 발생한 환자 124명, 124안을 의무 기록과 안저사진을 통해 후향적으로 분석을 시행하였다.

본 연구는 다음 기준을 충족하는 환자군을 연구에 포함시켰다. 습성 연령관련황반변성으로 진단받은 환자 중 6개월 이상 지속적으로 경과 관찰이 가능한 경우, 안저촬영검사를 통해 황반 중심부를 포함하는 출혈을 확인할 수 있는 경우, 시력 저하 등 증상 발생이 2주 이내인 경우였다. 황반하출혈의 크기가 1유두직경 미만이거나 산화로 인해 황색으로 변색한 경우, 이전에 유리체강 내 anti-VEGF 주입술 치료를 받은 이력이 있거나 유리체절제술을 시행한 환자인 경우, 시력에 유의한 영향을 끼치는 백내장 및 전안부 질환에 의해 시행하는 검사의 질(quality)이 떨어지는 경우, 망막전막, 증식당뇨망막병증, 망막혈관폐쇄질환, 외상력 등 시력에 영향을 끼칠 수 있는 망막 질환이 동반된 경우, 협조가 잘 되지 않아 시술의 효과를 정확히 판단할 수 없는 경우에 해당하는 환자는 연구 대상에서 제외하였다. 모든 환자는 의무기록에서 연령, 성별, 과거력(당뇨, 고혈압, 항응고제 사용)을 분석하였고 최초 내원 시, 술 후 1개월, 시술 후 6개월에 최대교정시력 측정, 세극등현미경검사, 빛간섭단층촬영(Cirrus HD-OCT 5000^®; Carl Zeiss Meditec, Jena, Germany), 안저사진(CR-2 AF^®; Canon, Tokyo, Japan), 비접촉성 안압계를 이용한 안압측정을 시행하였다. 최대교정시력은 스넬렌(Snellen) 시력표를 이용해 측정하였고 통계 분석을 위해 logarithm of the minimal angle of resolution (logMAR)으로 변환하여 표기하였다. 망막 전문의 2명이 세극등현미경검사와 안저검사를 시행하였고 빛간섭단층촬영을 검토하였다.

황반하출혈의 크기는 1유두직경 이상 4유두직경 미만인 소형 황반하출혈, 4유두직경 이상이지만 이측혈관궁을 넘어가지는 않는 중형 황반하출혈, 이측혈관궁을 넘어가 확장된 대형 황반하출혈로 분류하였다. 황반하출혈 크기 측정은 그리드(grid)라는 개념을 사용하였다.13 그리드는 왼쪽 상단부터 번호가 매겨져 있는 총 14개의 정사각형으로 구성되어 있고, 하나의 정사각형은 한 변의 길이가 1수평 유두직경의 길이를 갖는다. 파워포인트(PowerPoint) 소프트웨어로 그리드를 만든 후, 안저사진을 파워포인트 파일로 다운로드하여 사진 위에 그리드를 얹는다. 정사각형 한 변이 시신경유두의 수평 유두직경과 일치하도록 그리드를 확대하거나 축소하여 평가자가 14개의 정사각형 각각의 면적 중 망막출혈이 차지하는 비율을 시각적으로 추정하였다. 범위는 5% 단위로 증가시켜 측정하였다(Fig. 1).

Figure 1.

Size of submacular hemorrhage measured by grid.

황반하출혈의 중심 망막 두께는 빛간섭단층촬영을 이용해 촬영한 영상을 이용하였다. Cirrus HD-OCT를 이용하여 시행하였고 신호강도가 7 미만인 경우나, 협조되지 않아 촬영 이미지의 질(quality)이 떨어지는 경우는 제외하였다. 내장된 캘리퍼를 이용하여 황반하출혈의 중심부 위치에서 내 경계막으로부터 브루크막까지의 거리를 수직으로 측정하였다. 검사는 두 명의 검사자가 각자 1차례씩 측정한 값의 평균을 사용하였다(Fig. 2).

Figure 2.

Mean thickness of submacular hemorrhage measured by optical coherence tomography.

황반하출혈의 크기가 소형인 환자 49명, 49안(그룹 1), 중형인 환자 32명, 32안(그룹 2) 그리고 대형 이상인 환자 43명, 43안(그룹 3)을 대상으로 시술을 시행하였다. 시술은 유리체강 내 anti-VEGF 주입술 단일요법(type A 치료), 유리체강 내 tPA와 anti-VEGF 동시 주입술(type B 치료), 유리체강 내 가스와 anti-VEGF 및 tPA 동시 주입술(type C 치료) 중 술자의 판단에 따라 시행하였다. Type A 치료는 그룹 1에서 21안, 그룹 2에서 9안, 그룹 3에서 8안에 시행하였고, type B 치료는 그룹 1에서 10안, 그룹 2에서 10안, 그룹 3에서 11안에 시행하였다. Type C 치료는 그룹 1에서 18안, 그룹 2에서 13안, 그룹 3에서 24안에 시행하였다.

시술은 한 명의 술자에 의해 이루어졌고, anti-VEGF는 bebacizumab (Avastin^®; Genentech, Inc., South San Francisco, CA, USA), ranibizumab (Lucentis^®; Genentech, Inc.), 또는 aflibercept (Eylea^®; Regeneron, New York, NY, USA and Bayer HealthCare, Berlin, Germany) 중 하나를 사용하였다. 시술은 멸균된 수술실에서 점안마취 후 5% 베타딘 용액을 이용하여 안검 및 결막낭을 소독 후 시행되었다. 유수정체 환자는 각막 윤부로부터 4 mm, 무수정체 환자는 각막 윤부로부터 3.5 mm 떨어진 부위의 섬모체 평면부를 통해 30게이지 주사바늘을 이용하여 팽창가스(100% perfluoropropane, C3F8) 0.3 mL, anti-VEGF 0.05 mL 또는 tPA 0.1 mL (100 μg/0.1 mL) 중 선택한 치료법에 따라 유리체강 내로 주입하였다. 유리체강 내 팽창가스를 주입한 경우 안압 상승을 방지하기 위해 전방천자를 함께 시행하였고 가스 기포가 하나로 이루어져 있는지 안저검사를 통해 확인한 후 여러 개의 기포가 관찰될 경우 안구를 면봉으로 두드려 하나로 합쳐지게 하였다. 시술 후 3-7일간 엎드린 자세를 유지하도록 하였다.

본 연구는 헬싱키선언을 준수하고 본원 윤리 위원회의 승인을 받아 진행하였다(승인번호: 2023-335). 통계 분석은 SPSS for Windows software vision 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하였다. Type A, B, C 치료법으로 나누어 술 전, 술 후 1개월, 술 후 6개월간의 황반하출혈의 중심 망막 두께, 황반하출혈의 크기, 최대교정시력 변화의 유의성을 검정하기 위해 정규성 검증을 한 후 paired T-test와 Wilcoxon signed rank test를 수행하여 p-value가 0.05 미만일 때 유의하다고 하였다. 황반하출혈 크기로 나눈 세 군 간의 비교에는 Kruskal-Wallis test를 수행하여 p-value가 0.05 미만일 때 유의하다고 하였다. 이 경우 Mann-Whitney test로 사후검정을 하였고 Bonferroni correction method를 이용하여 p-value가 0.0167 (5%/3=1.67%) 미만일 경우 유의하다고 하였다. Type C 치료를 한 군에서 술 전, 술 후 1개월, 술 후 6개월간의 황반하출혈의 중심 망막 두께, 황반하출혈 크기, 최대교정시력 변화의 유의성을 검정하기 위해 정규성 검증을 한 후 paired T-test와 Wilcoxon signed rank test를 수행하여 p-value가 0.05 미만일 때 유의하다고 하였다.

결 과

본 연구에 포함된 황반하출혈 환자 124명 124안 중 소형(그룹 1)은 49안, 중형(그룹 2)은 32안, 대형(그룹 3)은 43안이었다. 성별은 남자 56명(56안), 여자 68명(68안)이었고, 초진 시 환자의 평균 연령은 72.2 ± 10.0세였으며, 시술 전 황반하출혈의 평균 크기는 4.31 ± 2.92유두직경이었다. 시술 전 황반하출혈의 중심 망막 두께의 평균은 341.6 ± 119.2 μm였다.

세 군에서 최대교정시력(p = 0.144), 황반하출혈의 중심 망막 두께의 평균(p = 0.373), 나이(p = 0.819), 성별(p = 0.788), 항응고제 사용 비율(p = 0.996), 당뇨 유병률(p = 0.127), 고혈압 유병률(p = 0.764) 측면에서 차이를 나타내지 않았다. 황반하출혈의 평균 크기에서는 유의미하게 차이를 나타냈다(p < 0.001). 황반하출혈의 평균 크기는 각각 1.83 ± 0.97, 5.69 ± 1.65 및 7.35 ± 1.57이었다. 황반하출혈의 중심 망막 두께의 평균은 각각 333.9 ± 135.4, 377.5 ± 125.8 및 374.9 ± 74.0이었다. 치료 방법은 각 그룹에서 다르게 분포되었다(p = 0.002). 치료 type A는 주로 그룹 1 (42.9%)에 적용되었으며, 그룹 2 (28.1%)와 그룹 3 (18.6%)에서도 적용되었다. 치료 type B는 그룹 1 (20.4%), 그룹 2 (31.3%)와 그룹 3 (25.6%)에 적용되었고, 치료 type C는 그룹 1 (36.7%)과 그룹 2 (40.6%), 그룹 3 (55.8%)으로 모든 그룹에서 가장 많이 적용되었다(Table 1).

Table 1.

Baseline characteristics

전체 환자를 황반하출혈 크기에 상관없이 치료법 type A를 시행한 환자 38명 38안, type B를 시행한 환자 31명 31안, type C를 시행한 환자 55명 55안을 대상으로 술 전, 술 후 1개월, 술 후 6개월간의 황반하출혈의 중심 망막 두께, 황반하출혈의 크기, 최대교정시력 변화를 비교하였다(Table 2).

Table 2.

Comparison of the preoperative and postoperative best-corrected visual acuities, optical coherence tomography images, and fundus photographs of the three groups

Type A 치료법을 시행한 환자군에서는 술 후 6개월째 평균 최대교정시력은 0.62 ± 0.62 logMAR로 술 전과 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p < 0.05). 술 후 1개월째 황반하출혈 크기는 0.86 ± 1.40 disc diameter (DD), 술 후 6개월째 황반하출혈 크기는 0.44 ± 1.05 DD로 술 전과 비교하여 술 후 1개월째와 술 후 6개월째, 그리고 술 후 1개월째와 술 후 6개월째를 비교하였을 때 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p < 0.05). 술 후 1개월째 황반하출혈 중심 망막 두께는 272.3 ± 85.9 μm, 술 후 6개월째 황반하출혈 중심 망막 두께는 258.2 ± 72.6 μm로 술 전과 비교하여 술 후 1개월째와 술 후 6개월째, 그리고 술 후 1개월째와 술 후 6개월째를 비교하였을 때 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p < 0.05). Type B 치료법을 시행한 환자군에서는 술 후 6개월째 황반하출혈 크기는 0.56 ± 0.83 DD로 술 전과 비교하였을 때와 술 후 1개월째와 비교하였을 때 모두 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p < 0.05). 술 후 1개월째 황반하출혈 중심 망막 두께는 292.4 ± 96.5 μm, 술 후 6개월째 황반하출혈 중심 망막 두께는 269.2 ± 119.2 μm로 시간에 따라 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p < 0.05). Type C 치료법을 시행한 환자군에서는 술 후 6개월째 평균 최대교정시력은 0.95 ± 0.80 logMAR로 술 전과 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p < 0.05). 술 후 1개월 째 황반하출혈 크기는 4.07 ± 3.29 DD, 술 후 6개월째 황반하출혈 크기는 2.39 ± 3.18 DD로 시간에 따라 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p < 0.05). 술 후 1개월째 황반하출혈 중심 망막 두께는 289.9 ± 80.6 μm, 술 후 6개월째 황반하출혈 중심 망막 두께는 251.5 ± 67.3 μm로 시간에 따라 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p < 0.05).

황반하출혈의 크기가 소형인 환자 49명, 49안(그룹 1), 중형인 환자 32명, 32안(그룹 2), 그리고 대형 이상인 환자 43명, 43안(그룹 3)으로 나누어 술 전, 술 후 1개월, 술 후 6개월간의 황반하출혈의 중심 망막 두께, 황반하출혈의 크기, 최대교정시력 변화를 비교하였다. Type A 치료는 그룹 1에서 21안, 그룹 2에서 9안, 그룹 3에서 8안에 시행하였고, type B 치료는 그룹 1에서 10안, 그룹 2에서 10안, 그룹 3에서 11안에 시행하였다. Type C 치료는 그룹 1에서 18안, 그룹 2에서 13안, 그룹 3에서 24안에 시행하였다(Table 3).

Table 3.

Comparison of the preoperative and postoperative best-corrected visual acuities, optical coherence tomography images, and fundus photographs of the three treatment groups

그룹 1의 술 후 1개월째 황반하출혈 크기에서 치료법 간에 유의한 차이가 있었으며(p = 0.020) 사후검정을 통해 type A와 type B 치료법을 비교하였을 때(p = 0.011), type B와 type C 치료법을 비교하였을 때(p = 0.013) 유의미한 차이를 보였다(p < 0.05). 그러나 이들 p값은 보정된 유의 수준인 0.0167보다 크지 않아, 통계적으로 유의한 차이보다 는 경향성이 있는 것으로 해석된다. 또한 술 후 6개월째 황반하출혈 중심 망막 두께에서 type A는 257.5 ± 75.0 μm, type B는 422.0 ± 58.3 μm, type C는 231.7 ± 49.5 μm로 나타났으며 치료법 간 유의한 차이가 있었다(p < 0.001). 사후검정을 통해 type A와 type C 치료법을 비교하였을 때(p = 0.003), type B와 type C 치료를 비교하였을 때(p = 0.001) 유의미한 차이를 보였다. 그룹 3의 술 후 1개월째 황반하출혈 크기에서 type B는 3.25 ± 1.71 DD, type C는 7.15 ± 2.39 DD로 측정되었고 치료법 간에 유의한 차이가 있었으며(p = 0.017). 사후검정을 통해 type B와 type C 치료를 비교하였을 때 유의미한 차이를 보였으나(p < 0.05) 이 역시 경향성이 있는 것으로 해석된다.

유리체강 내 가스와 anti-VEGF 및 tPA 동시 주입술(type C 치료)을 한 환자 중 술 전 중심 망막 두께가 250 μm 이상인 환자군을 모아, 황반하출혈 크기가 소형인 환자 13명 13안(그룹 4), 중형인 환자 10명 10안(그룹 5), 대형인 환자 15명 15안(그룹 6)을 대상으로 술 전, 술 후 1개월, 술 후 6개월 간의 최대교정시력, 중심 망막 두께, 황반하출혈 크기를 비교하였다(Table 4). 그룹 4에서는 술 후 1개월째 평균 최대교정시력은 0.44 ± 0.40 logMAR, 6개월째 평균 최대교정시력은 0.43 ± 0.40 logMAR로 시간에 따라 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p = 0.009). 그룹 5에서 술 후 6개월째 평균 최대교정시력은 0.60 ± 0.34 logMAR로 유의한 차이를 보였고(p = 0.046) 평균 최대교정시력은 그룹 6에서 유일하게 유의하지 않았다(Fig. 3).

Table 4.

Comparison of the preoperative and postoperative best-corrected visual acuities, optical coherence tomography images, and fundus photographs of the three groups that received intravitreal triple therapy with anti-VEGF, tPA, and perfluoropropane gas for submacular hemorrhage secondary to age-related macular degeneration

Figure 3.

Changes in best-corrected visual acuity (BCVA) after intravitreal triple therapy with anti-VEGF, tPA, and C3F8 gas for submacular hemorrhage. LogMAR = logarithm of the minimal angle of resolution; op = operative; M = month(s); VEGF = vascular endothelial growth factor; tPA = tissue-type plasminogen activator; C3F8 = perfluoropropane.

그룹 4에서는 술 후 1개월째 황반하출혈 중심 망막 두께는 261.7 ± 53.9 μm, 술 후 6개월째 황반하출혈 중심 망막 두께는 234.7 ± 41.8 μm로 술 전과 비교하여 술 후 1개월 째와 술 후 6개월째, 그리고 술 후 1개월째와 술 후 6개월 째를 비교하였을 때 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p = 0.002, p < 0.001, p = 0.007). 그룹 5에서 술 후 1개월째 황반하출혈 중심 망막 두께는 308.1 ± 134.9 μm, 6개월째 황반하출혈 중심 망막 두께는 234.5 ± 63.2 μm로 시간에 따라 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p = 0.009, p = 0.007). 그룹 6에서는 술 후 6개월째 황반하출혈 중심 망막 두께가 270.4 ± 65.0 μm로 술 전과 비교하였을 때와 술 후 1개월 째와 비교하였을 때 모두 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p = 0.004) (Fig. 4).

Figure 4.

Changes in central retinal thickness after intravitreal triple therapy with anti-VEGF, tPA, and C3F8 gas for submacular hemorrhage. SMH = submacular hemorrhage; op = operative; M = month(s); VEGF = vascular endothelial growth factor; tPA = tissue-type plasminogen activator; C3F8 = perfluoropropane.

그룹 4에서는 술 후 1개월째 황반하출혈의 크기는 1.27 ± 1.10 DD, 술 후 6개월째 황반하출혈의 크기는 1.07 ± 1.03 DD로 시간에 따라 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p = 0.004, p = 0.003). 그룹 5에서 술 후 1개월째 황반하출혈의 크기는 2.00 ± 1.61 DD, 술 후 6개월째 황반하출혈의 크기는 1.57 ± 2.88 DD로 술 전과 비교하여 술 후 1개월째 와 술 후 6개월째, 그리고 술 후 1개월째와 술 후 6개월째 를 비교하였을 때 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p < 0.001, p < 0.001, p = 0.007). 그룹 6에서 술 후 6개월째 황반하출혈의 크기는 3.50 ± 1.92 DD로 술 전과 비교하였을 때와 술 후 1개월째와 비교하였을 때 모두 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p = 0.002, p = 0.001) (Figs. 5, 6).

Figure 5.

Changes in submacular hemorrhage size (disc diameter) after intravitreal triple therapy with anti-VEGF, tPA, and C3F8 gas. SMH = submacular hemorrhage; ODD = optic disc diameter; op = operative; M = month(s); VEGF = vascular endothelial growth factor; tPA = tissue-type plasminogen acti-vator; C3F8 = perfluoropropane.

Figure 6.

Color fundus photographs and optical coherence tomography (OCT) images showing sequential changes after intravitreal triple therapy with anti-VEGF, tissue plasminogen activator (tPA), and C3F8 gas. At baseline (A, D), a large submacular hemorrhage was observed with increased central retinal thickness on OCT. At 1 month after treatment (B, E), partial resolution of the hemorrhage and a decrease in central retinal thickness with residual subretinal fluid were noted. At 6 months after treatment (C, F), the hemorrhage was markedly absorbed, and the foveal contour was largely restored on OCT. OCT = optical coherence tomography; VEGF = vascular endothelial growth factor; tPA = tissue-type plasminogen activator; C3F8 = perfluoropropane.

그룹 6에서 평균 최대교정시력의 유의한 값을 얻을 수 없어서, 황반하출혈 중심 망막 두께의 기준을 300 μm 이상인 환자군(그룹 7)과 350 μm 이상인 환자군(그룹 8)으로 재분류하여 황반하출혈 중심 망막 두께에 따른 유의한 시력호전의 값을 알아보고자 하였다(Table 5). 그러나 그룹 7과 그룹 8에서 모두 통계적으로 유의한 평균 최대교정시력값은 얻을 수 없었다.

Table 5.

Comparison of preoperative and postoperative best-corrected visual acuities, optical coherence tomography images, and fundus photographs of three groups that received intra-vitreal triple therapy with anti-VEGF, tPA, and perfluoropropane gas for submacular hemorrhage secondary to age-related macular degeneration

술 후 124안에서 경과 관찰 중 안내염, 망막박리 등의 합병증은 발생하지 않았으나 그룹 1에서 황반재출혈 1안, 그룹 2에서 황반재출혈 2안, 유리체출혈 2안, 그룹 3에서 황반재출혈 2안, 유리체출혈 2안, 안압상승 3안이 발생하였다. 대부분 술 후 6개월 이내에 자연적으로 호전되었지만, 유리체출혈이 일어난 4안 중 2안에서는 각각 술 후 7개월 째와 10개월째에 유리체절제술을 시행하였고 나머지 2안에서는 수술을 원하지 않아 경과 관찰을 지속하였다.

고 찰

연령관련황반변성은 노화와 관련된 진행성 질환이므로 시간 경과에 따른 장기적 시력 호전이 쉽지 않은 것으로 알려져 있다[14]. 또한 여러 합병증을 발생시킬 수 있으며 그중 황반하출혈이 흔하게 발생되는 편이다. 국내에서 시행된 연령관련황반변성에 대한 기초역학조사에서도 황반하출혈을 보이는 비율이 32.6%로 조사되었다[15]. 황반하출혈이 합병증으로 발생한 연령관련황반변성은 시력 예후가 좋지 않은 편인데, Scupola et al [16]은 평균 24개월의 추적 기간 동안 황반하출혈이 발생한 환자의 80%에서 시력 저하가 발생함을 조사하여 황반하출혈이 발생하였을 때 시력 예후가 불량함을 보고하였다. Chang et al [17]은 연령관련황반변성에서 황반하출혈이 발생한 환자 55명과 발생하지 않은 환자 69명을 비교하여 최대교정시력을 측정하였는데, 출혈 발생 전 최대교정시력은 두 군이 비슷하였으나 황반하출혈이 발생한 환자에서 최대교정시력이 유의하게 더 나쁘다는 것을 보고하였다.

연령관련환반변성의 합병증으로 황반하출혈이 발생하였을 때 다양한 방법들이 시도되고 있다. 유리체강 내 항혈관 내피성장인자(anti-VEGF) 주입술[18-20], 유리체강 내 tpA 주입술[21-23], 유리체강 내 가스 주입술[24-26], 유리체절제술[27,28] 등이 사용되고 있으며 술자의 선택에 따라 단독요법 또는 병합요법이 시도되고 있다. 그러나 고령 또는 타 질환이 있는 환자들에게 유리체절제술은 전신적 신체 상태를 고려하였을 때 유리하지 못한 선택이 될 가능성이 있다. 이러한 경우를 고려하여 유리체강 내 주입술만으로 효과적인지를 확인하기 위해 본 연구에서 황반하출혈 크기에 따라 환자군을 분류하여 유리체강 내 anti-VEGF 주입술 단일요법, 유리체강 내 tPA와 anti-VEGF 동시 주입술, 유리체강 내 가스와 anti-VEGF 및 tPA 동시 주입술의 효과를 비교하였다. Meyer et el [29]은 연령관련황반변성의 합병증으로 황반하출혈이 발생하였을 때 유리체강 내 tPA, 가스 및 항혈관내피성장인자(bevacizumab)를 동시에 주입한 후 1개월 후와 3개월 후에 의미 있는 최대교정시력 호전을 보고하였고, Kitagawa et al [30]도 황반하출혈이 발생한 환자에서 유리체절제술 없이 유리체강 내 tPA, 가스, 항혈관내피성장인자(ranibizumab)를 동시에 주입한 후 6개월 후 의미 있는 최대교정시력의 호전과 평균 황반하출혈 중심 망막 두께의 감소를 보고하였다. Meyer et al [29]은 황반하출혈이 발생한 환자에서 초기 치료로 유리체강 내 항혈관내피성장인자와 가스를 주입한 환자군과 유리체강 내 tPA와 가스를 주입한 환자군을 비교하였다. 결론적으로 두 군 모두 1년 후에 기능적으로 개선된 결과를 보였으나, 초기 치료로 tPA와 가스를 주입한 환자군에서 더 나은 최대교정시력의 개선을 보고하였다. 본 연구에서도 유리체강 내 anti-VEGF 주입술 단일요법(type A)과 유리체강 내 가스와 anti-VEGF 및 tPA 동시 주입술(type C)을 시행한 환자군에서 술 후 6개월에 최대교정시력이 유의미하게 증가하였고, 술 후 1개월과 6개월 모두에서 황반하출혈의 크기와 중심 망막 두께가 유의미하게 감소하였다. 유리체강 내 tPA와 anti-VEGF 동시주입술(type B)을 시행한 환자군에서도 술 후 6개월에 황반하출혈의 크기, 술 후 1개월과 6개월에 중심 망막 두께가 유의미하게 감소하였고, 술 후 1개월과 술 후 6개월에 최대교정시력은 증가하였으나 유의미한 값은 아니었다. 두 군에 비해 유리체강 내 tPA와 anti-VEGF 동시 주입술을 시행한 환자군에서 치료 효과가 확연하지 못한 이유는 tPA가 가지는 망막 독성 및 황반하출혈의 양적 부담 때문일 가능성이 있다. tPA는 알부민과 유사한 분자량을 갖고 있는 내 인성단백효소로 자연적인 혈액 흡수 속도보다 빠르게 응고 혈액을 용해시켜 시세포와 망막색소상피의 혈액성분에 의해 손상받는 것을 줄이려는 목적으로 사용된다[31]. 하지만 합병증으로 안구 내 출혈과 망막의 독성이 나타날 수 있다[32,33]. 본 연구에서도 유리체강 내 tPA와 anti-VEGF 동시주입술을 시행한 환자에서 황반재출혈 2안, 유리체출혈 2안으로 모든 군 중 가장 많은 환자에서 합병증 발생률을 보였다. 또한 황반하출혈의 양이 많은 경우, 크기가 크지 않더라도 황반하출혈 중심 망막 두께가 두껍게 측정될 수 있다. 이런 경우에 같은 치료법을 사용하더라도 시력 예후에 영향을 줄 수 있다고 알려져 있다[16,34].

한편, 본 연구에서 유리체강 내 tPA와 anti-VEGF 동시주입술과 유리체강 내 가스와 anti-VEGF 및 tPA 동시 주입술을 비교하였을 때 두 치료법 모두 tPA가 주입되었음에도 불구하고 삼중요법에서 더 나은 시기능 및 해부학적 결과가 관찰되었다. 이는 가스에 의한 혈액의 기계적 변위 효과와 엎드린 자세 유지로 인한 tPA의 국소 체류 시간 단축 또는 독성 노출 완화 기전으로 작용하였을 가능성이 있다. 실제로 선행 연구에서 유리체강 내 tPA 단독 주입술보다 유리체강 내 가스와 anti-VEGF 및 tPA 동시 주입술이 합병증 발생률이 더 낮고 더 나은 시력 향상을 유도한다는 보고가 있다[29,30].

본 연구에서는 술 후 6개월에 세 가지 치료 방법 모두 치료 효과를 확인할 수 있었으므로 황반하출혈 크기로 환자군을 나누어 크기에 따라 가장 효과적인 치료법을 찾고자 하였다. Kim and Lim [35]은 황반하출혈에서 치료 방법으로 유리체강 내 tPA 및 SF6 가스 주입술, 유리체절제술을 비교한 결과 황반하출혈의 크기와 12개월 시력은 관련성이 없었다고 보고하였다. Bennett et al [36]도 망막하출혈의 표면적과 시력 예후에 관련성이 없음을 보고했다. 본 연구에서도 황반하출혈 크기에 따라 유리체강 내 anti-VEGF 주입술 단일요법, 유리체강 내 tPA와 anti-VEGF 동시 주입술, 유리체강 내 가스와 anti-VEGF 및 tPA 동시 주입술의 효과를 비교하였을 때 최대교정시력에서 치료법 간 사이의 유의한 차이는 없었다. Chang et al [37]은 황반하출혈이 발생한 환자 7명을 대상으로 유리체강 내 anti-VEGF 주입술 단일요법을 사용해 12개월 간 치료한 결과 유의미한 시력 호전을 얻었다고 보고하였고, 그 외에도 황반하출혈에서 anti-VEGF 주입술 단일요법에 대한 효과를 보고한 여러 연구에서 볼 수 있듯이[2,19,38] 황반하출혈 크기가 소형인 군에서는 유리체 강 내 anti-VEGF 주입술 단일요법만으로도 충분한 치료 효과를 얻을 수 있기 때문에 치료법 간의 최대교정시력 호전에 있어서는 유의미한 차이가 없는 것으로 보인다. 하지만 술 후 1개월째 황반하출혈 크기에서는 황반하출혈 크기가 소형인 군과 대형인 군에서 모두 치료법 간에 차이가 관찰되었으며, 황반하출혈 크기가 소형인 군에서는 유리체강 내 tPA와 anti-VEGF 동시 주입술보다 유리체강 내 anti-VEGF 주입술 단일요법과 유리체강 내 가스와 anti-VEGF 및 tPA 동시 주입술이 효과적이었으며, 황반하출혈 크기가 대형인 군에서도 유리체강 내 tPA와 anti-VEGF 동시 주입술보다 유리체강 내 가스와 anti-VEGF 및 tPA 동시 주입술이 효과적이었다. 술 후 6개월에 황반하출혈 중심 망막 두께에서도 황반하출혈 크기가 소형인 군에서 치료법 간에 유의미한 차이를 보였고, 유리체강 내 tPA와 anti-VEGF 동시 주입술보다 유리체강 내 anti-VEGF 주입술 단일요법과 유리체강 내 가스, anti-VEGF 및 tPA 동시 주입술이 효과적이었다. 이에 저자들은 황반하출혈 중심 망막 두께의 감소와 황반하출혈 크기 감소에 있어서 유리체강 내 가스 주입술이 포함된 치료법이 다른 치료법에 비해 효과적인 것으로 판단하였다. 그리하여 유리체강 내 가스 주입술이 포함된 치료를 시행한 환자들을 대상으로 황반하출혈 크기 외에도 황반하출혈 중심 망막 두께에 따라 환자군을 구분하여 치료가 효과적인 황반하출혈의 중심 망막 두께 기준을 세우고자 하였다. 본 연구에서는 황반하출혈 중심 망막 두께가 250 μm 이상인 환자 38명을 황반하출혈 크기 소형, 중형, 대형군으로 나누어 치료 효과를 비교하였다. 황반하출혈 크기가 소형인 군에서는 술 후 1개월에 최대교정시력의 호전과 술 후 1개월과 6개월에 황반하출혈 중심 망막 두께의 감소, 술 후 6개월에 황반하출혈 크기 감소가 유의미하게 나타났다. 황반하출혈 크기가 중형인 군에서는 술 후 6개월에 최대교정시력의 호전과, 술 후 1개월과 술 후 6개월에 황반하출혈 중심 망막 두께와 황반하출혈 크기 감소가 유의미하게 나타났다. 황반하출혈 크기가 대형인 군에서는 최대교정시력의 유의미한 호전은 나타나지 않았고, 술 후 1개월에 황반하출혈 중심 망막 두께의 감소와 술 후 6개월에 황반하출혈 크기의 감소가 유의미하게 나타났다. 황반하출혈 크기가 대형인 군에서 황반하출혈 중심 망막 두께 기준을 250 μm로 설정하였을 때, 평균 최대교정시력의 유의한 값을 얻을 수 없어서 황반하출혈 중심 망막 두께의 기준을 300 μm 이상인 환자군과 350 μm 이상인 환자군으로 재분류하여 황반하출혈 중심 망막 두께에 따른 유의한 시력호전의 값을 알아보고자 하였다. 하지만 두 군 모두 통계적으로 유의한 평균 최대교정시력 값의 호전은 얻을 수 없었다.

황반하출혈 크기가 대형인 군에서는 이미 합병증의 심각도가 높고 악화가 많이 진행된 상태인 경우가 많아 유의미한 최대교정시력의 호전을 얻을 수 없었던 것으로 보이며, 이런 경우에는 유리체강 내 주입술보다 유리체절제술이 더 적합한 방법으로 제시되고 있다[39]. Fine et al [1]은 대형 황반하출혈이 발생한 환자에서 수술적 치료 이후 평균 20개월의 추적 기간 동안 시력 호전을 보였음을 보고하였고, Jeong et al [12] 또한 대형 황반하출혈에서 유일한 효과적인 치료법은 유리체절제술이라고 보고하였다.

한편, 유리체강 내 가스 주입술 후 유리체출혈의 빈도는 20% 이상으로 보고되었으며 망막 열공 및 안내염도 보고되었다[39]. Kokame [40]는 유리체강 내 tPA와 가스 주입술 이후 발생한 유리체출혈 2건을 보고하였다. 하지만 황반하출혈의 크기 및 황반하출혈 중심 망막 두께가 정확하게 기술되어 있지 않아 황반하출혈 크기와의 연관성은 의문이다.

결론적으로 본 연구에서는 황반하출혈의 크기가 이측혈관궁을 넘어가지 않는 소형, 중형군의 환자에서 황반하출혈 중심 망막 두께가 250 μm 이상인 경우 유리체강 내 가스 주입술이 평균 최대교정시력의 호전과 황반하출혈 중심 망막 두께의 감소, 그리고 황반하출혈 크기 감소에 효과적임을 보여주었다. 이에 따라 이측혈관궁을 넘지 않는 황반하출혈이 발생하였을 때 황반하출혈 중심 망막 두께를 측정하여 250 μm 이상인 경우 유리체강 내 anti-VEGF 주입술 단일요법이나 유리체강 내 tPA와 anti-VEGF 동시 주입술보다는 유리체강 내 가스와 anti-VEGF 및 tPA 동시 주입 술을 선택하는 것이 유리할 수 있다고 보인다. 한편으로 이측혈관궁을 넘어가는 대형군의 환자에서는 유리체강 내 가스와 anti-VEGF 및 tPA 동시 주입술만으로 의미 있는 호전은 보이지 않았고, 기존 연구와 마찬가지로 유리체절제술이 가장 나은 선택지로 보인다[39].

본 연구의 한계점으로는 황반하출혈 크기에 따라 3개의 환자군으로 나눈 뒤 각각 3가지 치료법으로 분류하여 총 9개의 하위군이 형성되었고, 이로 인해 치료군 간 대상안 수가 균일하지 않았으며 일부 군의 사례 수가 적었다는 점이 있다. 또한 경과 관찰 기간이 짧았고, 치료에 사용된 anti-VEGF의 종류가 환자마다 달라 약물에 따른 효과 차이나 부작용의 영향을 배제하기 어려웠다. 따라서 향후 연구에서는 동일한 종류의 anti-VEGF를 사용하여 유리체강 내 tPA 주입술, 또는 유리체강 내 가스와 anti-VEGF 및 tPA 동시 주입술을 비교하는 연구가 필요할 것으로 생각된다. 아울러 실제 임상에서는 유리체강 내 가스와 anti-VEGF만 병합하는 방식으로도 치료가 시행되며, 이러한 방법은 시술의 간편성과 안전성 측면에서 이점이 있다. 하지만 본 연구에서는 유리체강 내 가스와 anti-VEGF 주입술을 시행한 단독 치료군이 포함되지 않아, tPA 병합 여부가 해부학적 및 기능적 결과에 미치는 영향을 명확히 평가하기 어려웠다. 따라서 tPA 병합의 유무에 따른 직접 비교 연구도 향후 필요할 것이다.

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