Address reprint requests to Sung Kun Chung, MD, PhD Saevit Eye Hospital, 1065 Jungang-ro, Ilsandong-gu, Goyang 10447, Korea 백내장은 수정체의 혼탁으로 시력 저하를 유발하는 질환으로 노인 환자에서 높은 유병률을 보이고 있다[1]. 현대사회에서 고령화가 가속화되면서 백내장 수술도 증가하는 추세로 국민건강보험에서 집계하여 발표한 2021년 수술통계자료에 의하면 백내장 수술은 총 496,574건으로 전체 수술 중 1위를 차지하였으며, 연평균 증가율 9.2%로 전체 수술 중 2위를 기록하였다[2].
백내장 수술을 통해 많은 환자들의 시력이 향상되었고 최소 절개를 이용한 수술법의 발달로 수술 후 회복이 빨라지고 합병증이 감소하였지만, 아직도 많은 환자들이 수술 후에 눈의 불편감을 호소하며, 건성안 증상의 발생 및 악화가 여러 원인 중 가장 중요한 것으로 알려져 있다[3,4].
백내장 수술 후 건성안을 악화시키는 원인 중 수술 중의 요인은 조명, 개검기 삽입, 각막절개 위치, 수술로 인한 각막신경의 손상 등이 있고 수술 후의 요인으로는 사용하는 점안제들의 부작용, 염화 벤잘코늄을 포함한 안약의 빈번한 점안에 의한 눈물층 내의 염증인자의 증가 등이 있다[5,6]. 이와 같은 원인으로 발생하는 이물감, 작열감, 통증 및 시력 저하 등의 불편감을 줄이기 위해 수술 후 사용되는 항생제 및 항염증 치료제에 인공누액이 자주 병용되고 있다[7].
레바미피드(rebamipide)는 퀴놀리논(quinolinone) 유사체로 위식도역류 질환 환자들에게 위점막보호제로 오랫동안 사용되었다. 레바미피드는 위장관에 작용하여 위장관 뮤신 분비를 촉진하는 역할을 하였는데, Kashima et al [8]에 의한 토끼 대상 실험을 통해 레바미피드를 0.3% 이상의 농도로 점안했을 때 결막 및 각막의 뮤신의 양이 증가하는 것을 확인하였다. 이를 바탕으로 레바미피드 점안액에 대한 연구가 본격적으로 시작되었고, 현재 각막상피세포의 뮤신 유전자 발현을 항진시키고 결막 술잔세포수를 증가시켜 뮤신 분비를 촉진시키는 작용을 인정받아[9-11] 일본과 한국에서 건성안 치료제로써 정식 승인되었다.
Kinoshita et al [10]은 건성안증후군 환자 188명을 임의로 두 군으로 나누어 2% 레바미피드점안액 또는 0.1% 히알루론산점안액으로 4주간 치료 후 비교하였더니 쉬르머검사 및 플루오레신 각막염색점수는 두 군 모두 유사하게 나타나 레바미피드가 히알루론산점안액에 비하여 열등하지 않고 리사민그린 결막염색점수에서는 레바미피드가 히알루론산보다 월등한 호전을 보이는 것으로 보고하였다.
백내장 수술 후 발생한 건성안증후군에 대한 레바미피드의 치료 효과 역시 여러 연구를 통해 입증되었다. Teshigawara et al [12]은 백내장 수술 전 또는 후 환자들에게 2% 레바미피드점안액을 점안하게 하였더니 수술 후 굴절오차가 감소하였고, 눈물막파괴시간(tear break up time, TBUT) 및 각막 염색 등의 소견이 크게 향상된 점을 통해 레바미피드점안액이 백내장 수술 후 안구표면환경을 개선시킬 수 있음을 확인하였으며, Suh and Chung [13]은 백내장 수술 후 건성안증후군으로 선별된 환자들을 레바미피드로 2개월간 치료하였더니 대조군에 비해 TBUT, 각막염색점수, 안구표면질환 지수(ocular surface disease index, OSDI)의 호전을 확인하였다.
본 저자들은 레바미피드에 히알루론산점안액의 병합투여가 레바미피드 단독투여와 비교하여 치료 효과에 어떤 영향을 주는지 확인하고자 하였다.
대상과 방법
2024년 2월부터 2024년 5월까지 새빛안과병원에서 백내장 수술을 시행받은 환자 중 수술 후 건성안증후군으로 진단을 받고 2% 레바미피드를 단독으로 점안하거나 0.15% 히알루론산 인공누액과 병합투여하며 치료한 환자들을 전향적으로 분석하였다. 본 연구는 헬싱키선언(Declaration of Helsinki)을 준수하였으며, 새빛안과병원 임상연구심의위원회(Institutional Review Board)의 승인에 따라 진행되었다(승인번호: 202404-002-01).
수술 후 1주일째 DEWS II 기준에 따라 안구 자극 증상이 있고 세극등현미경검사에서 TBUT가 10초 미만이며 각막상피병증으로 형광색소염색을 보이는 경우 건성안증후군으로 진단하였다[14]. 안구표면 질환 및 알레르기 안질환이 있는 경우, 안수술 과거력이 있는 경우, 쇼그렌증후군 등 안구건조증을 동반하는 전신 질환을 가진 경우, 녹내장 약물을 사용하는 경우 대상자에서 제외하였다. 대상자로 선별된 환자들은 단안 및 양안 수술 모두 1명당 1안만 연구 대상에 포함하였으며, 양안 수술 환자의 경우 먼저 수술했던 눈만 대상에 포함하였다.
수술은 동일한 술자(S.K.C.)에 의해 시행되었으며, 점안 마취 하 각막 이측에 3 mm 투명각막절개 후 Centurion® Vision System (Alcon, Fort Worth, TX, USA)을 이용한 수정체유화술 및 후방인공수정체삽입술을 시행하였다. 수술 환자들은 모두 수술 전날부터 0.5% moxifloxacin (Vigamox®; Alcon) 4회, 1% prednisolone acetate (Predforte®; Allergan, Irvine, CA, USA) 4회씩 점안하였으며, 수술 후에는 두 점안제 모두 하루 4회씩 2개월간 유지하도록 하였다. 0.45% ketorolac tromethamine (Acuvail®; Allergan)은 수술 후 하루 2회씩 2주 간 점안하도록 하였다. 그리고 대상자들을 무작위로 분류하여 총 78명 중 41명은 2% rebamipide (Reva-K®; Samil Co., Ltd., Seoul, Korea)를 단독으로 하루 4회 점안하도록 하였고, 나머지 37명은 2% rebamipide와 함께 0.15% hyaluronic acid (Hyabak®; Samil Co.)를 하루 4회씩 점안하도록 설명하였다.
모든 대상자에게 수술 후 1주일째, 1개월째, 2개월째에 strip meniscometry, TBUT, 각막염색점수, 눈물막삼투압, 눈물지질층두께(lipid layer thickness)를 측정하였고, OSDI 설문을 시행하였다. 쉬르머검사는 SM tube® (Cellkor Inc., Seoul, Korea)를 이용한 strip meniscometry로 대체하였으며 점안 마취를 하지 않은 상태에서 검사지를 아래 결막 구석에 삽입하여 5초 후 검사지를 제거하고, 젖은 부분의 최대지점의 길이를 mm로 측정하였다. TBUT와 각막염색점수는 Fluorescein Paper® (Haag-Streit, Köniz, Switzerland)를 하안검 결막낭에 충분히 접촉시킨 후 세극등현미경의 코발트블루 광원을 비춘 상태에서 검사하였다. TBUT는 형광색소의 균열이 처음으로 나타나는 시간을 측정하였으며, 각결막 미란 상태는 Oxford scheme에 따라 기재하였다[15]. 눈물막삼투압검사는 I-PEN® (I-MED Pharma Inc., Dollarddes-Ormeaux, Canada)을 이용하여 체외에서 눈물을 채취한 즉시 측정된 삼투압 농도를 확인하였다. 눈물지질층두께는 Lipiview® 눈물간섭계(TearScience Inc., Morrisvilee, NC, USA)를 이용하여 촬영하였다.
총 78명, 78안이 연구에 포함되었으며, 2% 레바미피드점안액을 단독투여한 군 41명과 2% 레바미피드와 0.15% 히알루론산점안액을 함께 병합투여한 37명으로 분류하여 비교하였다. 단독투여군의 평균 연령은 73.02 ± 7.58세(50-84세), 남자 17명, 여자 24명이었으며, 병합투여군의 평균 연령은 72.30 ± 8.69세(50-87세), 남자 17명, 여자 20명이었다. 두 군 사이에 나이, 성별에 통계적으로 유의한 차이가 없었다(p = 0.696, 0.532). 또한, 수술 1주일째 strip meniscometry, TBUT, 각막염색점수, 눈물막삼투압, 눈물지질층두께, OSDI 등 모든 검사에서 두 군 사이에 유의한 차이가 없었다(Table 1).
통계 분석은 SPSS® for Windows version 18.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하였으며, 레바미피드 단독투여군과 병합투여군의 비교 분석은 독립표본 t검정(independent t-test)을 사용하였고, p < 0.05일 때 통계적으로 유의하다고 판정하였다. 단독투여군과 병합투여군 각각에서 수술 1주일, 1개월, 2개월째 측정치는 대응표본 t검정(paired t-test with Bonferroni correction)을 통하여 분석하였으며, p < 0.05일 때 통계적으로 유의하다고 판정하였다.
결 과
술 후 1주일째, 1개월째, 2개월째 각 군에서 strip meniscometry, TBUT, 각막염색점수, 눈물막삼투압, 눈물지질층두께, OSDI를 측정하여 비교하였다(Table 2). 레바미피드 단독투여군에서 strip meniscometry는 술 후 1주일째 2.63 ± 1.31 mm, 1개월째 2.73 ± 1.30 mm (p = 0.675), 2개월째 2.97 ± 1.25 mm (p = 0.204)로 유의한 변화를 보이지 않았다. TBUT는 술 후 1주일째 2.00 ± 0.55초, 1개월째 2.24 ± 0.62초(p = 0.049), 2개월째 3.00 ± 0.86초(p < 0.001)로 수술 후 1주일째에 비해 1개월째와 2개월째에 통계적으로 유의하게 증가하였다. 각막염색점수에서는 술 후 1주일째 1.76 ± 0.54, 1개월째 1.73 ± 0.50 (p = 0.812), 2개월째 1.41 ± 0.55 (p = 0.010)로 2개월째에 유의한 호전을 보였다. 눈물막삼투압검사에서는 술 후 1주일째 301.52 ± 21.54 mOsm/L, 1개월째 307.12 ± 20.22 mOsm/L (p = 0.178), 2개월째 303.95 ± 12.73 mOsm/L (p = 0.709)로 유의한 변화를 보이지 않았다. 눈물지질층두께는 술 후 1주일째 78.32 ± 22.64 mm, 1개월째 83.15 ± 19.68 mm (p = 0.102), 2개월째 79.28 ± 20.41 mm (p = 0.674)로 유의한 호전을 보이지는 않았다. OSDI는 술 후 1주일째 14.41 ± 12.13에서 1개월째 12.08 ± 10.82 (p = 0.260)였고, 2개월째 8.49 ± 8.42 (p = 0.007)로 2개월째 유의한 호전을 보였다. 즉, 레바미피드 단독투여군에서 술 후 1주일째에 비해 1개월째에 TBUT의 유의한 증가 및 2개월째에 TBUT, 각막염색점수, OSDI의 유의한 호전을 확인하였다.
레바미피드와 히알루론산 병합투여군에서 strip meniscometry는 술 후 1주일째 2.89 ± 1.45 mm, 1개월째 3.27 ± 1.92 mm (p = 0.301), 2개월째 2.11 ± 0.94 mm (p = 0.004)로 2개월째에 오히려 악화되었다. TBUT는 술 후 1주일째 1.76 ± 0.55초, 1개월째 2.65 ± 0.79초(p < 0.001), 2개월째 3.00 ± 0.71초(p < 0.001)로 유의한 증가를 확인하였다. 각막염색점수의 경우 술 후 1주일째 1.95 ± 0.33, 1개월째 1.68 ± 0.48 (p = 0.001), 2개월째 1.32 ± 0.48 (p < 0.001)로 추적 기간 동안 유의하게 감소하였다. 눈물막삼투압검사에서 술 후 1주일째 300.53 ± 16.22 mOsm/L, 1개월째 298.19 ± 14.20 mOsm/L (p = 0.511), 2개월째 299.57 ± 13.73 mOsm/L (p = 0.764)로 유의한 변화를 보이지 않았다. 눈물지질층두께는 술 후 1주일째 77.05 ± 23.15 mm, 1개월째 73.46 ± 21.85 mm (p = 0.379), 2개월째 75.06 ± 24.45 mm (p = 0.621)로 유의한 변화가 없었다. OSDI는 술 후 1주일째 16.14 ± 13.98에서 1개월째 22.96 ± 20.76 (p = 0.112), 2개월째 26.44 ± 18.76 (p = 0.012)로 수술 2개월째에 악화되었다. 즉, 병합투여군에서 수술 후 TBUT와 각막염색점수는 호전되었으나, 수술 2개월째 strip meniscometry 감소 및 OSDI 증가가 확인되었다.
술 후 1주일째, 1개월째, 2개월째 각각의 시점에서 두 군의 검사 결과를 비교하였다(Table 3). 술 후 1개월째에는 병합투여군이 단독투여군에 비해 TBUT가 유의하게 높았고, 눈물막삼투압은 유의하게 낮았다. 또한 눈물지질층두께가 유의하게 낮았고, OSDI가 유의하게 높았다. 술 후 2개월째에는 병합투여군이 단독투여군에 비해 strip meniscometry가 유의하게 낮았고, OSDI가 유의하게 높았다.
고 찰
안구건조증은 백내장 수술 후 환자의 만족도를 저하시키는 주요 원인 중 하나이며, 수술 중 각막절개로 인한 각막 신경의 손상 및 수술 후 염화 벤잘코늄을 포함한 안약의 빈번한 점안 등으로 인해 안구표면환경 변화 및 눈물층 내의 염증인자 증가가 건성안 발생 및 악화의 주요 원인으로 생각되어[5] 치료를 위해 다양한 인공눈물제제의 사용이 권유되어 왔다. 백내장 수술 후 건성안증후군의 유병률은 아직 정확히 밝혀진 바는 없지만 Ishrat et al [16]의 보고에 의하면 백내장 수술 환자 중 수술 4주 후 건성안증후군의 임상적 소견이 관찰된 비율이 9%였고, Miyake and Yokoi [17]의 연구에서는 동일 시점에서 건성안증후군으로 진단된 환자가 31%에 육박하였다. 백내장 수술의 전체 수술 건수가 증가하고 있으므로 수술 후 건성안증후군으로 불편감을 겪는 환자들도 계속 증가할 것으로 생각되며, 합병증 없이 안전하게 수술이 시행되었음에도 불구하고 건성안 환자들은 수술 결과에 만족하지 못하는 경우가 많아 병원 방문 횟수 증가 및 삶의 질 저하로 인한 사회적 비용 발생이 우려되는 상황이다.
레바미피드는 위장관의 뮤신 분비를 촉진시켜 위궤양 및 위식도역류 질환 환자들에게 위점막 보호제로 사용되던 퀴놀리논 유사체로 각막상피와 결막의 술잔세포에서도 뮤신 분비를 촉진시키는 효능이 확인되었다[8]. Urashima et al [18]은 결막 및 각막상피세포를 채취하여 레바미피드에 배양시킨 결과 뮤신 당단백질 양이 증가하였고, 뮤신 생성과 관련된 유전자인 MUC1과 MUC4의 발현이 증가한 것을 발견하였다. 이후 레바미피드가 결막 술잔세포 자체를 증가시키고[19], 각막과 결막표면의 손상을 감소시키는 효능이 추가적으로 확인되었으며[20], 건성안 치료에 사용되는 히알루론산점안액이나 디쿠아포솔제제와 비교하여도 치료 효과가 열등하지 않다고 보고되었다[10,21]. 따라서 일본에서는 2012년 건성안증후군 치료제로 승인되어 활발하게 사용되고 있고, 국내에서도 2022년 처음으로 허가되어 사용되고 있다.
안수술 후 발생한 건성안증후군에 대한 레바미피드의 치료 효과에 대한 연구는 그동안 꾸준히 진행되어왔다. Igarashi et al[22]은 굴절 수술 환자 60명을 대조군과 레바미피드 치료군으로 분류하여 치료한 결과 레바미피드 치료군에서 쉬르머검사, TBUT 및 객관적 산란지수(objective scatter index)가 유의하게 높았다고 보고하였다. Kobashi et al [23]은 전층 각막이식술을 받은 40명의 환자를 무작위로 두 군으로 분류하여 한 군에게 레바미피드를 4주간 투여한 결과 TBUT와 각막염색점수에서 유의한 호전을 보였음을 보고하였다. Kato et al [19]은 백내장 수술 전후로 1달간 레바미피드를 점안하도록 하였더니 대조군에서는 수술 후 결막술잔세포의 수가 크게 감소한 반면 레바미피드 투여군에서는 술잔세포 수가 비슷하게 유지되어 백내장 수술 후 건성안 치료에 레바미피드가 도움이 될 것으로 보고하였다.
본 연구에서는 백내장 수술 후 건성안증후군으로 진단받은 78명의 환자를 무작위로 두 군으로 나누어 2% 레바미피드를 단독으로 투여한 군과 레바미피드와 0.15% 히알루론산을 병합투여한 군을 비교하였고, 각 군의 수술 1주일째, 1개월째, 2개월째의 strip meniscometry, TBUT, 각막염색점수, 눈물막삼투압, 눈물지질층두께, OSDI의 검사 결과를 분석하였다. 첫째로, 레바미피드 단독투여군에서는 수술 1개월 째에서 수술 1주일째에 비해 TBUT만 유의하게 증가했지만 2개월째에는 TBUT와 더불어 각막염색점수, OSDI에서 유의한 호전이 있었다. 둘째로, 병합투여군에서는 수술 1개월 째부터 TBUT와 함께 각막염색점수가 호전되어 수술 2개월 째까지 지속되었으나 수술 2개월째에 strip meniscometry와 OSDI는 악화되었다. 두 군을 비교했을 때, 수술 1개월째에는 병합투여군에서 TBUT가 높고, 눈물막삼투압이 낮았으나 눈물지질층두께가 낮고 OSDI가 높은 것으로 나타났다. 수술 2개월째에는 병합투여군에서 strip meniscometry가 낮고, OSDI가 높았다.
TBUT는 각막표면의 습윤도에 기여하는 뮤신 부족 및 뮤신을 분비하는 술잔세포의 감소로 인해 눈물막의 불안정성이 유발되어 감소하는 것으로 알려져 있다[24,25]. Kinoshita et al [9]은 건성안 환자를 위약군, 레바미피드 1% 점안군, 레바미피드 2% 점안군으로 분류하여 4주간 치료한 결과 TBUT가 각각 0.19초, 0.69초, 0.74초로 레바미피드 점안군에서 유의하게 호전되었고(p = 0.015), 레바미피드 1% 점안군 다 레바미피드 2% 점안군에서 더 큰 호전을 보여 레바미피드와 TBUT의 용량-반응 관계를 확인하였다. Koh et al [2]6은 건성안 환자를 4주간 레바미피드로 치료하였더니 TBUT가 평균 2.4초에서 4.4초로 증가하였음을 발표하였다. 본 연구에서도 단독투여군과 병합투여군 모두 수술 1개월째부터 TBUT가 호전되었으므로 건성안으로 인해 불안정해진 눈물막이 레바미피드 점안을 통해 호전되었음을 확인하였다.
Kinoshita et al [10]은 레바미피드와 히알루론산의 플루오레신 각막염색점수 및 리사민그린 결막염색점수 변화를 비교한 결과 레바미피드로 치료했을 때 각막 및 결막염색점수가 더 크게 호전된다고 보고하였으며, Takahashi et al [27]은 갑상샘눈병증으로 인한 상윤부각결막염 환자에게 레바미피드를 투여한 결과 84%에서 각막염색이 완전히 호전되었음을 확인하였다. 본 연구에서도 단독투여군 및 병합투여군에서 모두 각막염색점수가 호전되었으며, 이는 레바미피드의 눈물 뮤신층 보충이 안구표면의 마찰을 감소시킨 결과로 생각된다.
쉬르머검사는 이전 건성안 환자들을 대상으로 레바미피드 치료군과 대조군을 비교한 여러 연구에서 두 군 사이에 유의한 차이를 보이지 않았는 것으로 보고되었는데[9,20] 이는 레바미피드가 눈물분비량과 수성층두께에 영향을 미치지 않기 때문으로 해석되었다. 하지만 본 연구에서 레바미피드와 눈물의 수성층을 보충하는 히알루론산의 병합투여에도 불구하고 strip meniscometry는 수술 2개월째 오히려 악화된 것으로 나타났다. 이는 수술 후 4가지 안약을 2달 동안 하루 4회를 점안하는 것이 투약 순응도를 저하시켜 충분히 안약을 점안했을 때의 결과를 얻지 못했거나, 투여약제가 많아 점안 간격을 충분히 확보하지 못하고 연달아 점안하여 안약이 눈 밖으로 넘쳐흐르거나 희석 효과로 인해 치료제의 효과가 제대로 나타나지 않았을 가능성을 생각해 볼 수 있다.
OSDI는 건성안 증상의 빈도와 시력과 관련된 기능에 끼치는 영향을 평가하여 안구건조증의 자각증상을 임상적으로 간단하고 빠르게 진단하기 위한 방법이다[28]. 건성안증후군 환자에서 레바미피드 치료 후 OSDI 개선 효과는 여러 연구를 통해 입증되었는데[13,29] 본 연구에서는 병합치료군에서 수술 2개월째에 OSDI가 악화되었다. OSDI와 관련성이 높은 다른 임상적 지표들이 개선되었음에도 불구하고 OSDI가 오히려 악화되었으므로 이는 건성안 치료제 자체의 문제보다는 다약제 점안으로 인한 불편감 발생 및 위에서 말했던 요인들이 복합적으로 작용했을 것으로 생각된다. 따라서 일반적인 건성안증후군 환자를 대상으로 하여 다른 항생제나 스테로이드 점안제의 영향 없이 건성안 치료약제의 병합 효과를 비교하는 등 추가 연구가 필요할 것으로 보인다.
본 연구의 한계점은 첫 번째로 약물 순응도를 조사하지 않았다는 점, 두 번째로 연구 관찰 기간이 2개월로 짧아 항생제와 스테로이드제를 중단한 상태의 검사 결과를 비교하지 못했다는 점이다.
결론적으로 본 연구에서는 레바미피드와 히알루론산의 병합투여가 TBUT와 각막염색점수를 술 후 1개월째부터 빠르게 호전시키는 효과가 있었으나 strip meniscometry와 OSDI에서는 호전이 없어 병합 치료의 효과에 대해서는 후속 연구가 필요할 것으로 생각된다.
PDF Links
PubReader
ePub Link
XML Download
Full text via DOI
Download Citation
Print
