Address reprint requests to Mee Kum Kim, MD, PhD Department of Ophthalmology, Seoul National University College of Medicine, 103 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea 원추 각막은 진행성인 비염증성 변성 질환으로 각막이 원뿔 모양으로 변형이 오는 질환으로 정의한다[1]. 세계적인 원추 각막 유병률이 0.01-4.79%로 알려져 있고[2-4], 한국의 유병률은 0.04%로 알려져 있다[1,5,6]. 각막굴절 수술 건수가 전 세계적으로 증가함에 따라[7], 의인성 각막확장증 합병증을 최소화하기 위해 수술 전 원추 각막 및 초기 원추 각막을 철저히 감별하는 조기 진단의 중요성이 강조되고 있다. 따라서, 최근 각막형태검사(corneal topography)와 각막 단층촬영(corneal tomography) 기기의 발달로 인한 원추 각막 진단의 정확도 개선 현황과 원추 각막 진단에 딥러닝(deeplearning) 인공지능(artificial intelligence, AI) 기술의 활용 가능성을 살펴보고자 한다.
원추 각막의 임상 진단과 검사 진단 지표
원추 각막의 진단은 각막 돌출, 각막 얇아짐, 후실질의 수직선(Vogt’s striae), 원추 주변에 동반된 Fleischer 고리가 세극등에서 관찰되고 검영법의 가위반사, 진행성 시력 저하가 동반되면 임상 진단이 가능하지만, 초기에는 임상 변화가 미미해서 진단하기 쉽지 않다[1,3,8]. 2025년 현재 적용되고 있는 한국 질병관리청에서 지정한 국내 원추 각막의 정의 및 산정특례 기준은 “1) 중심 각막 굴절력(central corneal power) > 47.2 diopter (D), 2) 하각막의 급경사(inferior/superior dioptric asymmetry [I-S] value) > 1.2 D, 3) simulated K (Sim-K) 난시 > 1.5 D, 4) Skewed radial axes (SRAX) > 21도, 5) 교정시력(Snellen시표 0.5이하) 또는 각막이식 필요”의 5가지 기준 중 1-4 중에 2가지 이상을 만족하고, 5를 추가로 만족하는 경우에 해당된다.
최근 다양한 기기의 등장으로 원추각막 진단 지표가 매우 다양해졌다(Table 1) [9]. 원추 각막의 고전적 진단은 Rabinowitz의 기준 지표로 1) 중심 각막 굴절력(central corneal power) > 47.2 D, 2) 하각막의 급경사(I-S value) > 1.2 D, 3) Sim K 난시 > 1.5 D, 4) SRAX > 21도인데 이 지표들이 모두 관찰될 때 원추 각막 진단의 정확도가 높음을 초기 보고하였고[10], 단일 지표로 I-S value cut-off 값을 볼 때는 1.4 D 초과되어야 원추 각막을 의심하게 된다[11]. 복합 지표를 통해 산출한 keratoconus prediction index (KPI)와 KISA%도 cut-off value 설정에 따라 원추 각막 진단의 민감도와 특이도가 높아 조기 진단에 유용하다(Table 2) [1,3,10-16]. 이에 비해 초기 원추 각막을 진단하기 위한 지표들은 현재까지는 민감도와 특이도가 보고마다 차이가 크다(Table 3-5) [17-19]. 따라서, 새로운 진단 지표들이 계속 연구되고 있고, 딥러닝(deep-learning) 인공지능(AI) 기술을 적용하여 민감도와 특이도를 증가시키려는 노력이 진행 중이다. 이러한 지표들은 방향을 제시하기는 하지만, 의심이 되면 결국은 정기적인 경과 관찰을 통해 진행과 임상 소견의 변화를 추적 관찰하는 것이 최종 진단하는 데 중요하다.
초기 원추 각막(early keratoconus)의 정의 및 검사 진단 지표
초기 원추 각막의 정의는 아직 컨센서스는 없고 명확하지 않다[20]. 그러나 일반적으로 불현성 원추 각막(subclinical keratoconus), 원추 각막 의증(keratoconus suspect), 잠재 원추 각막(forme fruste keratoconus, FFKC) 등이 포함된다[9,20]. 초기 원추 각막에 관심을 갖는 이유는 각막굴절 수술 전에 잘 감별하여야 각막확장증의 합병증을 최소화할 수 있기 때문이다. 불현성 원추 각막(subclinical keratoconus)은 반대 눈에 현성 원추 각막이 있는 환자의 다른 눈에 각막형태 검사나 각막 단층촬영에서 초기 비정상 소견이 발견되지만 세극등 또는 검영법상 보이는 임상적인 소견이 없어서 원추 각막의 진단에는 미흡한 경우로 정의한다[9,20]. 원추 각막 의증(keratoconus suspect)은 각막형태검사나 각막 단층촬영에서 초기 비정상 소견이 발견되지만 원추 각막 진단에는 미흡하고 임상적인 소견은 정상인 경우로 정의한다[9]. 잠재 원추 각막(FFKC)은 반대 눈에 현성 원추 각막이 있는 환자의 다른 눈이 각막형태검사 및 각막 단층촬영 소견과 임상 소견이 모두 정상인 경우로 정의한다. 원추 각막의 초기 변화로 각막의 가장 얇은 부위가 중심 위치에서 아래로 이동, 후각막의 융기, 각막 상피세포 분포의 변화, 또는 수직 및 총 코마(coma)의 각막 수차의 증가 등이 관찰되므로 이와 연관된 지표가 유용할 가능성이 있다[9].
아직 진단 기준의 consensus가 없어서, 전산화각막형태검사, 샤임프러그 촬영, 각막 단층촬영 기기의 여러 진단 지표들을 활용하여 초기 원추 각막을 진단하여야 한다[1,3,9,21,22]. 초기 원추 각막(early keratoconus)을 시사하는 진단 지표 기준은 검사법에 따라 다양하게 제시되고 민감도와 특이도도 편차가 크며 특히, 잠재 원추 각막(FFKC)에서는 민감도와 특이도가 낮게 보고된다(Table 3-5) [1,3,17-19,23-25]. 이 중 여러 지표를 복합하여 계산해서 나온 복합 공식이 그중 진단 민감도와 특이도를 높게 보고하였는데, 형태기하학적, 체적 및 임상 매개변수(각막 정점-각막 중심의 높이 차, 각막 두께 1.0 mm에서의 부피, 각막 곡률, 난시, 중심 각막 두께 및 안압)를 사용하여 불현성 각막 원추 각막(subclinical keratoconus)의 진단 민감도 96.8%와 특이도 94.5%를 보고한 연구가 있고[24], 각막 기하학 중심부터 탈중심 콘의 거리(PostKmaxPosY), 하각막의 급경사(I-S), 가장 가파른 K에서 반대상응부위 K의 차(SteepK-OppK), 두 번째 링의 두께 증가율(percentage of thickness increase at ring 2, PTI2) 및 가장 가파른 후면 반경과 가장 가파른 전면 반경 간 비율(Pr/Ar)의 다섯 가지 변수를 결합한 판별함수를 이용하여 잠재 원추 각막(FFKC) 진단의 민감도 75%와 특이도 99%를 보고한 연구가 있다[23]. 하지만 이러한 공식은 직관적이지 않아 임상에서 적용이 현재까지는 용이하지 않다. 초기 원추 각막 진단을 위해 기기에서 제공하는 단일 지표 또는 기기에서 쉽게 확인 가능한 복합 지표 또는 계산된 복합 공식 중 the area under the receiver operating characteristic (ROC) curves (AUC), 민감도, 특이도가 90% 이상으로 높게 보고된 지표들을 Table 6에 정리하였다[9,24,26-29]. 정리하면, 초기 원추 각막의 발견과 조기 진단은 검사자가 사용하는 기계에 따라 차이가 있고, 보고마다 같은 지표도 결과가 상이하여 재현성이 부족하므로 아직까지는 개선의 여지가 필요하다.
원추 각막 진단에 각막 상피 두께 지도(corneal epithelial thickness map, CETM) 의 유용성
원추 각막에서 정점 상피의 얇음과 정점 주변 도넛 형태의 상피 두꺼움이 초반 변화로 나타나는데, 기질 얇아짐에 대한 보상 반응으로 발생하며, 전면 표면의 불규칙성을 줄이고, 전체 각막 두께를 측정할 때 정점 주변 각막 기질 얇아짐을 가릴 수 있다[21,30]. 따라서, 각막 상피 두께를 분리하여 분석할 경우 초기 원추 각막 진단에 도움을 줄 보조 자료로서의 활용 가능성이 각광받고 있다(Table 7) [21,31,32]. 각막 상피 두께(corneal epithelial thickness, CET) 측정 방법은 각 점에서 각막 상피 두께 측정(CET point measurement)과 상피 두께 지도(epithelial thickness map, ETM)의 두 가지로, 최근 초단파 초음파(very high frequency ultrasound, VHF-US)와 파장영역 광결맞음 빛간섭단층촬영(spectral-domain optical coherence tomography, SD-OCT) 등의 고해상도 기기 출현으로 재현성 높은 상피 두께 지도(ETM) 생성이 가능하게 되었다[33]. VHF-US는 축해상도(axial resolution)가 1 μm, SDOCT는 3.6-5 μm로 알려져 있고, 파장가변 빛간섭단층촬영(swept-source OCT, SS-OCT)도 사용은 가능하나 축해상도가 10 μm로 앞의 두 기계보다는 낮아 측정의 오차 범위가 클 수 있다[33].
원추 각막에서 ETM의 변동성 및 표준편차(standard deviation)가 정상에 비해 높음은 여러 연구에서 일관되게 확인되어 진단적 가치가 있다[31,33,34]. 초고해상도 빛간섭단층촬영(UHR-OCT)을 사용한 ETM 분석에서는 가장 얇은 각막(cone) 지점의 얇아진 각막 상피 두께가 정상 눈과 원추 각막을 구별하는 효과적인 단일 파라미터로 언급된 연구도 있으나, 고전적 진단 방법인 샤임플러그촬영 또는 각막형태검사의 cone 위치와 일치하지 않는다는 보고도 있다[33]. 불현성 원추 각막(subclinical keratoconus) 또는 잠재 원추 각막(FFKC) 같은 초기 원추 각막 진단에 대해서는 단일 지표의 감별력이 아직 부족하여 많은 연구에서 ETM 지표와 각막 두께 측정, Bowman층 지표, Pentacam random forest index (PRFI) 등을 복합하여 결합하여 감별력을 높였다[31,33]. 이러한 복합 지표들에는 epithelial pattern standard deviation (PSD), epithelium ectasia index (EEI), maximum epithelium ectasia index (EEI-MAX), coincidentthinning (CTN) index, epithelial modulation index (EMI), epithelial-to-stromal ratio (E/S) 등이 있다(Table 7) [19,33].
원추 각막 진단에 인공지능(AI) 기술의 활용
인공지능(AI)의 안과 질환 진단에 대한 응용은 1970년대 이후 급속히 증가하고 있으며, 원추 각막 및 각막확장증 진단에 적용도 활발하여 최근까지 61개의 연구가 유용성을 탐구하였다[35]. AI는 특정 결과를 다양한 가중치를 가진 변수와 연관시키며, 훈련된 모델은 질병 진단을 설정하고 관리 방침을 결정하며 예후를 예측하는 데 적용 가능하다[35]. 기계 학습(machine learning, ML)은 프로그래밍 없이 작업을 수행하기 위해 훈련 데이터셋을 사용하는 인공지능(AI)의 하위이고, 감독 기계 학습(supervised ML)은 올바른 결과 라벨이 있는 입력 세트로, 비감독 기계 학습(unsupervised ML) 모델은 결과 라벨이 없는 입력 세트로 학습하게 된다[35]. ML 기법에는 로지스틱 회귀(logistic regression), 의사 결정 나무(decision tree), 랜덤 포레스트(random forest), 서포트 벡터 머신(support vector machine), 다층 퍼셉트론(multilayer perceptron) 등이 있다[35]. 반면, 딥 러닝(deep learning, DL)은 기계 학습의 하위 집합으로, 합성곱 신경망(convolutional neural networks)을 포함하며 연구팀에 의한 수동적 특징 추출이 필요하지 않다[35]. DL의 합성곱 신경망은 역전파(back propagation), 입력 정규화(input normalization), 드롭 아웃(drop-out), 잔여 신경망(residual networks) 등을 사용하여 오류를 줄이고, 훈련을 개선한다[35].
AI를 이용한 다양한 원추 각막 진단 연구가 보고되어 있는데, Maeda et al [13]은 TMS-1 비디오 케라토스코프 데이터의 8가지 진단 지표에 대한 판별 분석을 기반으로 한 분류 트리(classification tree)와 선형 판별 함수(linear discriminative function)를 결합하여 KPI를 산출하였고, cut-off 값이 0.23일 때, 훈련 세트(training set)에서 민감도 100%, 특이도 96%, 검증 세트(validation set)에서 민감도 89%, 특이도 99%임을 보고하였고 [35], Silverman et al [30]은 Artemis 1®를 사용하여 얻은 각막 상피 및 간질 두께 지도를 사용하여 원추 각막을 감지하는 계단식 선형 판별 분석(stepwise linear discriminant analysis, stepwise LDA) 및 신경망(neural network, NN) 분석으로 민감도 94.6%, 특이도 99.2%를 보고하였다[35].
de Almeida et al [36]은 paraconsistent feature engineering과 support vector machine classifier를 이용하여 Pentacam® 단층촬영의 52가지 매개변수를 조합해 넣어서 corneal tomography multivariate index (CTMVI)를 생성하였고, cut-off 값 -1.36 시 원추 각막 진단 민감도 100%, 특이도 100%를 보고하였다. Ahn et al [37]은 주관적 시력 장애, 객관적 시력, 안압 및 자동각막측정 매개변수를 사용하여 초기 케어에서 AI가 원추 각막을 스크리닝할 수 있음을 보여주었고, 기존 5개의 AI 모델(fully connected neural network [FCNN], XGBoost, TabNetmodels, ensemble model/hard voting method, ensemble model/soft voting method) 중 소프트보팅을 사용하는 앙상블 모델(ensemble model/soft voting method)이 훈련 세트와 내부 및 외부 검증 데이터 세트에서 91-99%의 민감도, 81-94%의 특이도를 보여 스크리닝에 가장 유리함을 확인하였다[35,37]. Quanchareonsap et al [38]은 Pentacam (Oculus)의 굴절력 지도 데이터 단독 사용 또는 Corvis ST (Oculus)에서 추출한 각막 생체 역학 데이터를 함께 사용하여 딥러닝을 통한 AI 모델 3개 모두에서 정상과 원추 각막의 감별 민감도와 특이도가 90% 이상임을 보고하였다[38]. 또한, 원추 각막 및 원추 각막 의증(keratoconus suspect)을 thickness speed progression index 기계 학습(ML)을 통해 정상과 구별하려는 연구에서도 91% 정확도를 보여 진단 지표로서의 가능성을 보여주었다[39]. 최근, 인공지능(AI)을 활용한 다양한 각막 이미징 방법을 비교하여 원추 각막, 불현성 원추 각막(subclinical keratoconus), 잠재 원추 각막(FFKC)의 진단 효과를 비교한 메타분석에서, Scheimpflug 및 Placido 각막 이미징의 동시 사용하는 방법이 원추 각막 및 불현성 원추 각막 조기 탐지에 높은 진단 정확도를 제공하는 것으로 밝혀졌다[40]. 따라서, AI 모델의 사용은 정상 각막과 원추 각막 또는 초기 원추 각막을 구별하는 진단 능력을 향상시킨다고 판단되고, 앞으로도 AI 기술을 통한 진단 기법은 더욱 발전할 것으로 기대된다. 많은 연구를 통해 AI 기술을 응용한 진단의 재현성이 확보되면 임상에도 적용이 가능할 수 있다고 사료된다.
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