거대세포바이러스 망막염의 재활성화를 보인 면역 저하 환자 4예
4 Cases of Reactivated Cytomegalovirus Retinitis in Immunocompromised Patients
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Abstract
목적:
면역 저하 환자에서 거대세포바이러스 망막염의 관찰된 일련의 증례에서 재활성화와 함께 관찰된 특징적인 임상 및 검사 소견에 대해 보고하고자 한다.
증례요약:
2012년 1월부터 2023년 11월까지 본원에서 거대세포바이러스 망막염으로 진단받은 환자를 대상으로 후향적 의무기록 분석을 하였다. 안과적 임상 소견과 거대세포바이러스 중합효소연쇄반응을 포함하는 진단검사 결과를 분석하였다. 재활성화의 기준은 안저에서 전체적인 병변의 소실 또는 안정된 후 새로운 망막염 또는 유리체염 소견이 확인되는 경우로 하였으며, ganciclovir나 foscarnet 저항성의 경우는 제외하였다. 거대세포바이러스 망막염으로 치료받은 총 24명(34안) 중, 재활성화를 보인 환자는 4명이었고, 그 외에는 모두 초기 치료로 질환이 호전되었다. 4명 모두 ganciclovir 유지 치료를 중단한 후 평균 24.8일(18-35일)에 재발하였으며, 기존의 병변의 경계에서 새로운 병소가 발견되었다. 안저에서 재발 소견이 관찰되기 평균 8일(4-14일) 전에 거대세포바이러스 중합효소연쇄반응검사 수치가 상승하는 경향성을 확인할 수 있었고, 거대세포바이러스 중합효소연쇄반응검사 수치가 상승하기 전 절대호중구수 저하가 평균 12.8일(6-26일) 선행되는 양상을 보였다.
결론:
면역 저하자에서 거대세포바이러스 망막염으로 진단받은 환자의 경우 거대세포바이러스 중합효소연쇄반응검사를 추적관찰하는 것이 재발을 예측하는 데에 도움이 될 수 있을 것으로 생각된다.
Trans Abstract
Purpose
This study aimed to report a series of cases of cytomegalovirus retinitis reactivation in immunocompromised patients, focusing on the characteristic clinical and laboratory findings associated with reactivation.
Case summary
We retrospectively reviewed the medical records of patients diagnosed with cytomegalovirus retinitis at our clinic between January 2012 and November 2023. We analyzed ophthalmologic clinical findings and diagnostic test results, including quantitative cytomegalovirus polymerase chain reaction (CMV PCR). Reactivation was defined as the resolution or stabilization of the overall lesions on fundus examination, followed by the identification of new retinitis or vitreitis findings. The analysis excluded patients with cytomegalovirus retinitis resistant to ganciclovir or foscarnet. Among 24 patients (34 eyes) treated for cytomegalovirus retinitis, four showed reactivation, and the remaining 20 patients showed improvement with initial treatment. Recurrence occurred at an average of 24.8 days (18–35) after discontinuation of ganciclovir maintenance treatment, and in all cases, new lesions were discovered at the border of existing lesions. The CMV PCR test value tended to increase an average of 8 days (4–14) before recurrence was observed on fundus examination, and declined absolute neutrophil count preceded the increase in CMV PCR by an average of 12.8 days (6–26).
Conclusions
Monitoring quantitative CMV PCR tests in immunocompromised patients with cytomegalovirus retinitis could be helpful in predicting reactivation.
거대세포바이러스는 헤르페스바이러스과에 속하는 비교적 흔한 DNA 바이러스로서 면역 기능이 정상인 사람에서는 대부분 증상을 일으키지 않지만 후천면역결핍증후군(acquired immune deficiency syndrome, AIDS), 백혈병, 림프종 환자와 같이 면역 기능이 심각하게 저하된 환자에서 기회 감염으로 인한 다양한 증상을 발현시키는 것으로 알려져 있다[1]. 건강한 사람에서는 거대세포바이러스 감염이 발생하더라도 대부분 무증상이거나 미열, 오한 권태감 등의 가벼운 감기 증상만 발생하지만 면역 저하 환자의 경우 대장염, 뇌염, 안검염, 망막염 등의 심각한 증상을 일으키게 된다[2]. 거대세포바이러스 망막염은 일반적으로 전격형(fulminant), 과립형(granular) 그리고 혈관주위형(perivascular)의 형태로 관찰되며, 망막출혈이나 망막의 흰색 또는 과립상으로의 변화 등의 소견이 관찰된다[3]. 괴사성망막염의 형태로 진행하기 때문에, 황반과 시신경 주변까지 침범하거나 망막박리가 발생하면 심각한 시력 손상을 일으킬 수 있다[4]. 거대세포바이러스 망막염은 바이러스혈증과 연관되며, AIDS 환자에서 CD40+ T세포가 50 cells/μL 미만이거나 바이러스 양이 증가하는 경우 등의 위험인자가 보고되었다[5-7]. 면역 저하 환자에서 거대세포바이러스 망막염의 진단과 초발 시 임상 양상에 대한 몇몇 보고는 있지만 재발과 관련된 예측인자에 대한 보고는 드물다. 저자들은 거대세포바이러스 망막염의 재활성화가 있었던 일련의 면역 저하 환자의 증례에서 관찰된 특징적 안과적, 전신적 임상 양상과 검사 소견에 대해 보고하고자 한다.
증례보고
본 연구는 의무기록에 근거한 후향적 연구로서, 본원의 연구윤리심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인하(IRB 승인번호: 03-2024-156) 헬싱키선언에 입각하여 수행되었다.
2012년 1월부터 2023년 11월까지 본원에서 거대세포바이러스 망막염으로 진단받은 환자 중, 12개월 이내에 재활성화 소견을 보인 환자를 대상으로 후향적 의무기록 분석을 시행하였다. 거대세포바이러스 망막염은 산동 후 시행한 안저검사에서 Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) Working Group에서 2021년 제시한 거대세포바이러스 망막염의 분류 기준에 따라 3가지 이상의 조건을 만족하는 경우에 진단하였다[5]. 재활성화 기준은 안저 소견에서 전체적인 병변의 소실 또는 호전 소견을 보인 후, 새로운 망막염 또는 유리체염 소견이 확인되는 경우로 정의하였고, ganciclovir나 foscarnet 저항성 거대세포바이러스 망막염인 경우는 제외하였다. 거대세포바이러스 망막염으로 진단되면 전신 및 유리체강내 항바이러스제 치료를 시작하는 것을 원칙으로 하였다. 유리체강내 항바이러스제 주입은 병변의 경계가 명확해지거나 병변의 크기가 작아지기 시작하면 중지하였다. 단, 전신 항바이러스제를 사용할 수 없는 경우에는 병변이 소실될 때까지 주입하였다. 전신 항바이러스제 치료는 최대한 병변이 소실될 때까지 사용을 하였으나 환자의 상태에 따라 내과적으로 판단하여 조절하였다. 환자의 최대교정시력, 안압, 안저 소견, 전안부 세극등 소견 등의 안과적 임상 소견과 적혈구와 혈소판 및 백혈구의 수치, 절대호중구수(absolute neutrophil count, ANC), 정량 거대세포바이러스 중합효소연쇄반응(cytomegalovirus polymerase chain reaction, CMV PCR)의 등의 진단검사 결과를 분석하였다. 안과적 검사는 입원 중에는 최대 1주 간격, 외래 경과 시에는 최대 2주 간격으로 시행하였다. 일반혈액검사는 입원 시에는 매일 시행하였으며, 외래 경과관찰 시에는 증상이나 안과적 이상 시, 또는 혈구 감소 시 1주 간격으로 시행하였다. CMV PCR은 음성이거나 검출 최소치에 도달할 때까지 1주 간격으로 시행하였다.
결과
거대세포바이러스 망막염으로 치료받은 환자 24명(34안) 중, 재활성화를 보인 환자는 4명(6안)이었고, 재활성화를 보이지 않은 20명 중 CMV PCR이 시행된 13명이 있었으며 모두 초기 치료로 질환이 호전되었다. 재활성화를 보인 모든 환자에서 면역 저하와 관련된 기저 질환이 있었으며, 병변의 호전 또는 약제 부작용으로 인한 ganciclovir 유지 치료를 중지한 뒤 발생하였다. 일차 치료 종료 시 6안 중 4안의 시력은 0.1 이하, 2안의 시력은 각각 1.5, 0.4였다. 재활성화 시 4명 모두 주관적 증상은 없었으며, 시력 저하는 1안에서 있었다. 안저 소견에서 확인된 재발 시점은 일차 치료를 중지한 후, 평균 24.8일(18-35일)이었으며, 새로운 병소는 모두 기존 병변 또는 병변의 경계 부위에서 발견되었다(Table 1).
Demographic characteristics of the cases in reactivated CMV retinitis
안저 소견에서 재활성화 양상이 관찰되기 평균 8일(4-14일) 이전에 CMV PCR 검사에서 바이러스 복사 수(viral copy number)가 상승 직전의 평균 383.8 (70-985)에서 재활성화 직전에는 2,361.5 (2,130-2,800)로 평균 6.15배(2.2-31.7배) 상승하는 경향성을 확인하였다. 또한 ANC가 평균 2,683.3/μL (2,202-4,053)에서 817.8/μL (160-1462)로 저하되었으며 CMV PCR 상승보다 평균 12.8일(9-26일) 선행되는 양상을 보였다(Fig. 1). 백혈구 수치 또한 평균 3,680/μL (3,200-4,780)에서 1,400/μL (400-2,100)로 저하되었으며 CMV PCR 상승보다 평균 12.8일(9-26일) 선행되는 ANC와 동일한 경향성을 보였다. 헤모글로빈과 혈소판 수치에서는 모든 환자에서 재활성화 시점에 특정 경향성은 확인할 수 없었다(Table 2). 모든 환자에서 재활성화 후, ganciclovir 치료를 다시 시작하였고, 안저 소견이 호전된 후에도 CMV PCR이 음성으로 전환될 때까지 유지하였다. 1년 이상의 기간 동안 재발 소견은 관찰되지 않았다.
Laboratory findings during the reactivation period. (A-D) CMV PCR viral loads during the reactivation period. Antiviral treatment is stopped (white arrow), reactivation is detected (black arrow), and the point at which the CMV viral loads increases (red arrow). In cases 1–4, the minimum values were 126, 985, 149, and 35, respectively. (E-H) ANC changes during the reactivation period. The point at which the ANC decreases (red arrow). Each value represents the result upon measurement, not weekly changes. CMV PCR = cytomegalovirus polymerase chain reaction; ANC = absolute neutrophil count.
Laboratory findings of the four cases from the discontinuation of antiviral treatment (week 0) to the reactivation week (the last value)
증례 1
10세 여자 환자가 3일 전부터 시작된 우안 시력 저하로 의뢰되었다. 재발성 급성 골수성 백혈병으로 항암 치료 후 2회의 말초혈 조혈모세포 이식을 받았다. 마지막 골수 이식은 안과 방문 2달 전이었으며, 예방적 항생제를 사용하였고 예방적 항바이러스제로 전신 ganciclovir (Gavir®; United Biotech India Pvt.Ltd., New Delhi, India)를 1주간, 경구 acyclovir (Zovirax®; GlaxoSmithKline, Brentford, UK)를 내원시까지 지속적으로 사용해 왔으며 이식편대숙주질환 방지를 위해 tacrolimus와 methotrexate를 사용하여 면역 조절 중이었다. 내원시 최대교정시력은 우안 안전수지, 좌안 1.2였고 자동 비접촉안압계(TX-20P; Canon, Tokyo, Japan)로 측정한 안압은 우안 16 mmHg, 좌안 18 mmHg이었다. 전안부 세극등 소견에서 특이 이상은 관찰되지 않았으나, 광각안저검사기(Optos California; Optos PLC, Dunfermline, UK) 촬영에서 우안 상비측의 회백색 망막침윤과 망막출혈 소견이 관찰되었다. 상기 환아는 전신 상태에 따른 추가적인 수혈이 있었음에도, 안저검사 당일 혈액검사에서 백혈구 수는 1,940/μL, ANC 1,000/μL, CMV PCR은 206 copies/μL였다. 우안 거대세포바이러스 망막염으로 진단 하에 우안 유리체강내 ganciclovir 주입술(2 mg/0.04 mL)을 주 1-2회 간격으로 6주간 시행하였고, 전신 ganciclovir 치료를 병행하였다. 치료를 시작한 지 10주 후, 망막침윤 및 출혈이 거의 소실되었고, CMV PCR의 수치가 206 copies/μL 이하로 유지되어 항바이러스제 치료를 중단하였다. 항바이러스제 치료를 중단한 후 22일째, 최대교정시력은 우안 0.02, 좌안 1.2로 치료중단 전과 변화가 없었고, 환자의 증상은 없었으나, 안저검사에서 우안 상비측의 기존 병변의 경계에서 회백색 망막침윤의 재활성화 소견이 관찰되었다. ANC는 항바이러스 치료 종료 시 2,202/μL에서 재활성화 18일 전 841/μL로 감소하였으며, 재활성화 9일 전 CMV PCR은 직전 검사 206 copies/μL 이하에서 2,296 copies/μL로 증가하였다.
증례 2
49세 남자 환자가 2일 전부터 시작된 좌안 시력 저하로 의뢰되었다. 미만성 큰 B세포 림프종으로 항암 치료와 자가말초혈조혈모세포 이식을 받은 환자였다. 상기 환자는 이식 1달째 발열 및 범혈구 감소로 acyclovir와 항생제를 사용하였으나, 6주째부터 중심시야 감소 및 시력 저하가 발생하였다. 최대교정시력은 우안 0.9, 좌안 0.04였고 안압은 우안 14 mmHg, 좌안 12 mmHg이었으며 전안부 세극등 검사에서 특이 소견은 관찰되지 않았으나, 안저검사에서 우안 비측과 좌안 하이측, 황반부의 백색 침윤 및 좌안 황반부 출혈 소견이 관찰되었다. 수혈의 시행에도 불구하고, 혈액검사에서 백혈구 수는 250/μL, ANC 140/μL였고 CMV PCR은 104,000 copies/μL로 양안 거대세포바이러스 망막염으로 진단 하에 1주 간격 양안 유리체강내 ganciclovir 주입을 시행하였다. 심한 범혈구 감소로 골수억제가 의심되어 전신 항바이러스 치료는 시행하지 못하였다. 치료 6주째 양안 망막 침윤 및 좌안의 망막 출혈은 거의 소실되었다. CMV PCR 검사에서는 985 copies/μL로 바이러스혈증이 남아있었으나, 양안 망막 병변의 호전으로 항바이러스 치료를 중단하였다. 치료 중단 24일째 내원 시 최대교정시력은 좌안 0.3으로, 직전의 0.4보다 감소하였고 안저검사에서 우안 주변부의 새로운 침윤 부위가 발생하였고, 좌안 황반부의 이전 병변 부위에서 회백색 침윤 및 출혈의 재활성화 소견이 관찰되었다(Fig. 2A-C). ANC는 항바이러스 치료 종료 시 2,250/μL에서 재활성화 20일 전 808/μL로 감소하였으며, 재활성화 14일 전 CMV PCR은 직전 검사 985 copies/μL에서 2,130 copies/μL로 증가하였다.
Representative fundus images of cases. (A, D, G) Fundus images obtained during activation show whitish infiltrative lesions and retinal hemorrhage. (B, E, H) Fundus images obtained during improvement and stabilization demonstrate that the previous infiltrative lesions and retinal hemorrhage decreased. (C, F, I) Fundus images obtained during reactivation. Red circles indicate whitish infiltrative lesions reappeared at the sites of previous lesions and their borders. Whitish infiltrative lesions reappear at the sites of previous lesions and their borders.
증례 3
64세 남자 환자가 1주일 전부터 시작된 양안 시력 저하로 의뢰되었다. 환자는 골수이형성증후군, 범혈구감소증, 만성콩팥병증의 기저력이 있었으며, 내원 1년 6개월 전 양측 폐이식술을 받고 mycophenolate mofetil로 면역 억제 치료 중인 환자였다. 내원 4달 전 거대세포바이러스 혈증으로 경구 ganciclovir (Valcyte®; Roche, Basel, Swiss) 요법을 시행하였으나, 치료 중 범혈구감소증이 발생하여 중단하였고, 내원 1달 전 거대세포바이러스 증후군으로 3주간 전신 foscarvir 치료 후 호전된 이력이 있었다. 최대교정시력은 우안 0.3, 좌안 0.1이었고 안압은 우안 16mmHg, 좌안 14 mmHg 이었으며 전안부 세극등검사에서 특이 소견은 관찰되지 않았으나, 안저검사에서 우안 상이측과 황반부의 회백색 침윤 및 출혈 소견, 좌안 하측의 미만성 침윤 및 출혈 소견이 관찰되었다. 수혈이 동반되었지만, 혈액검사에서 백혈구 수 1,970/μL, ANC 1,631/μL, CMV PCR은 37,800 copies/μL 였다. 양안 거대세포바이러스 망막염으로 진단하고, 전신 foscavir 및 주2회 간격 양안 유리체강내 ganciclovir 주입을 시행하였다. 치료 5일째 좌안의 망막박리가 발생하여 유리체절제술, 실리콘기름주입술을 시행하였다. 치료 4주째 최대교정시력은 우안 0.1, 좌안 0.04였고, 양안 망막침윤 및 출혈이 호전되었다. 유리체강내 ganciclovir 주입 중단 및 전신 foscarvir는 경구 ganciclovir로 변경하였으나 골수 억제 및 범혈구감소증 발생으로 경구 요법을 유지하지 못하였다. 치료 중단 후 35일째 내원 시 최대교정시력은 우안 0.1, 좌안 0.04였고 안저에서 좌안 황반부의 이전 병변의 경계부에서 염증의 재활성화 소견이 관찰되었다. ANC는 항바이러스 치료 종료 시 4,053/μL에서 재활성화 30일 전 1,462/μL로 감소하였고 재활성화 4일 전 CMV PCR은 직전 검사 274 copies/μL에서 2,800 copies/μL로 증가하였다.
증례 4
44세 남자 환자가 4일 전부터 시작된 좌안 시력 저하로 의뢰되었다. 잠복매독, AIDS 기저력이 있으며 버킷림프종으로 항암 치료 후 유지 요법 중인 환자였다. 내원시 최대교정시력은 우안 2.0, 좌안 안전수동이었고 안압은 우안 9 mmHg, 좌안 8 mmHg이었으며 전안부 세극등검사에서 특이 소견은 관찰되지 않았으나 안저검사에서 우안 이측의 회백색 망막침윤과 좌안의 미만성 망막침윤 및 시신경유두 주변 출혈 소견이 관찰되었다. 혈액검사에서 백혈구 수는 4,830/μL, ANC 3,641/μL, CMV PCR은 2,670 copies/μL로 양안 거대세포바이러스 망막염으로 진단하였고, 첫 1주에는 전신 ganciclovir와 양안 유리체강내 ganciclovir 주입을 2회 시행하였다. 이후 경구 ganciclovir로 전환하여 3주간 유도 용량과 6주간 유지 용량을 복용하였다. 치료 10주째 최대교정시력은 우안 1.5, 좌안 0.02였고 양안 망막침윤 및 출혈이 호전되었으나, 골수억제 및 범혈구감소증으로 인해 경구 ganciclovir 복용을 중단하였다. 치료 중단 후 18일째 내원시 최대교정시력은 우안 1.5, 좌안 0.02였고, 안저검사에서 이전 병변 부위인 우안 이측 및 좌안의 미만성 백색 망막침윤의 재활성화 소견이 관찰되었다(Fig. 2D-I). ANC는 항바이러스 치료 종료 시 2,228/μL에서 재활성화 15일 전 160/μL로 감소하였으며 재활성화 5일 전 CMV PCR은 직전 검사 70 copies/μL에서 2,220 copies/μL로 증가하였다.
고 찰
거대세포바이러스에 의한 감염은 면역글로불린 G의 양성률을 토대로 조사하였을 때, 정상 성인의 60-100%에서 이환될 수 있는 흔한 질환이다[8]. 하지만 이러한 흔한 감염임에도 불구하고, 고형장기를 침범하는 현성감염은 정상 면역 환자에서는 매우 드물며, AIDS 환자에서나 전신적 또는 국소적인 면역 저하 상태에서 주로 발생한다[8-10]. 이 중, 거대세포바이러스 망막염은 과거에는 AIDS 환자에서 주로 발생하였고, 고강도 항레트로바이러스 요법(highly active antiretroviral therapy, HAART) 치료 이전에는 30% 정도에서 발병하였으나, HAART 이후에는 유병률이 이전의 95% 이하로 감소하였다[4]. 면역 저하 환자에서는 유병률이 일부 질환에 대해서만 보고되어 있으며, 고형장기 이식의 경우 1% 이하에서 발생하는 것으로 알려져 있고, 조혈줄기세포 이식에서는 0.5% 정도로 보고되어 있으나 바이러스 혈증이 있는 경우 5.6%에서 발생하는 것으로 조사되어 있다[5]. 최근 들어 이러한 면역 저하 환자가 증가하고 있기 때문에, 거대세포바이러스 망막염은 흔하지 않지만 간과할 수 없는 중요한 안과적인 감염 질환이다[11].
거대세포바이러스 망막염은 바이러스가 망막의 혈관내 피세포를 침범한 뒤, 주변 조직을 감염시키고, 망막출혈과 망막부종을 일으키며, 최종적으로 전층망막괴사와 망막위축을 일으킨다[3,9]. 진단이 늦을수록 황반부를 침범하거나 넓은 면적을 침범하여 시력 예후가 나쁘기 때문에, 조기에 진단하고 치료하는 것이 중요하여 거대세포바이러스 망막염의 위험인자들에 대한 여러 연구가 진행되었다[4]. AIDS 환자에서는 CD4+ T세포수가 50개/μL 이하, 한 가지 이상 AIDS 임상 증상, 기회감염 등이 위험인자로 알려져 있고, 인간면역결핍바이러스(human immunodeficiency virus, HIV) 음성 환자에서는 25% 이상의 면적 침범, 호중구감소증, 바이러스 혈증 후 안저검사까지 시간 지연, 높은 혈중 CMV DNA 농도, 긴 CMV 바이러스혈증 기간, 인간백혈구항원부적합 공여자 등이 관련 있는 것으로 조사되었다[12].
AIDS 환자에서의 0.016인년(person year) 정도의 재발을 보이며, AIDS 환자가 아닌 경우에도 17-50%까지 재발이 있을 수 있지만, 질환의 첫 발생에 대한 위험인자에 대해서는 여러 연구가 있는 반면, 재발과 관련된 위험인자나 특이적인 임상 양상에 대한 연구는 거의 없었다[12,13]. 본 연구에서는 거대세포바이러스 망막염 환자를 대상으로 일련의 증례를 분석하였고, 정량 CMV PCR과 일반혈액검사 등의 진단검사를 연속적으로 측정할 수 있었던 재활성화 증례 4인 6안의 임상 양상을 확인할 수 있었다. 이 증례들에서 재활성화가 항바이러스 치료 중단 후 평균 24.8일(18-35일) 후에 발생하였고, 재활성화 병변은 기존 병변 또는 그 경계부에서 다시 악화되는 것을 확인할 수 있었다. 재활성화를 보이지 않은 환자에서는 치료 종결 후 거대세포바이러스 PCR 검사에서 바이러스 복사수의 증가나 절대호중구수의 저하 양상이 없었다. 또한, 4예의 증례 모두에서 병변의 재활성화 평균 8일(4-14일) 전, 항바이러스 종료 시에 비해 CMV PCR 검사에서 바이러스 복사수가 급격히 상승하였고, ANC 또한 재활성화 평균 20.8일(15-30일) 전 저하하는 양상을 확인할 수 있었다.
본 증례들에서와 같이 첫 거대세포바이러스 망막염에 대한 치료로 항바이러스 치료를 하였고, 병변의 안정을 보였음에도 불구하고 재발하는 이유는 충분한 기간 동안 치료를 하지 못했거나 면역 저하 상태로 인해 바이러스의 제거가 원활하지 못하였던 점 등이 관련이 있을 수 있다. 우선, 치료 기간에서 미 공공보건국 가이드라인(United States Public Health Service guidelines)에 따르면, AIDS 환자의 거대서포바이러스 망막염에서 CD4+ T세포가 100 cells/μL 이상으로 최소 6개월 이상 유지될 때, 항바이러스 치료를 중지하는 것을 권장하고 있다. 면역 회복 후 추가적인 항바이러스 치료 기간이 필요한 이유로는 CD4+ T세포의 수가 회복된 이후 3-6개월이 지나야 거대세포바이러스에 대한 면역이 회복되기 때문이다. 임상적으로 거대세포바이러스 망막염의 진행은 CD4+ T세포가 적은 경우에만 관련이 있고, 6개월 이상 면역 회복 후, 항바이러스 치료를 중지한 군과 계속 사용한 군의 치료 결과 차이가 없었다[14]. 그 외 면역 저하 환자에서는 통합적으로 치료에 대한 권고 기준이 명확하게 제시되어 있지 않지만, 장기이식 후에는 거대세포바이러스 혈증이 1주 간격 2회 이상의 검사에서 사라질 때까지 항바이러스 치료를 유지하는 것이 추천되며, 백혈병에서도 거대세포바이러스 혈증이 있는 경우 선제적 치료로 최소한 2주 이상, 바이러스 혈증이 없어질 때까지 사용을 권고하고 있다[15]. 우리 연구에서 재활성화를 보인 환자들은 권고 사항과 같이 바이러스 혈증이 사라지거나 충분한 면역력 회복을 확인하지 못한 상태에서 항바이러스 치료를 중지하였다. 증례 1과 2에서는 각각 10주, 6주간의 치료 후, 병변의 호전과 추가적인 전신 장기 침범 증상이 없어 바이러스 혈증이 있음에도 치료를 중단하였고, 증례 3과 4에서는 ganciclovir의 DNA 합성 저해 기전에 따른 대표적인 부작용인 골수억제 때문에 치료를 각각 4주와 10주에 조기 중단하였다.
또한, 면역학적인 측면에서 거대세포바이러스의 제거가 원활하지 못한 점이 재활성화의 발생에 영향을 줄 수 있다. 거대세포바이러스는 주로 T세포의 면역 반응으로 조절되나, 세포 내에서 1형 주조직적합성복합체를 하향조절하여 숙주의 면역 반응을 일부 회피하기 때문에 인체 내에서 잠재적인 평형 관계를 이루다가, 면역 저하 시에는 과다증식으로 질환을 야기한다[9]. AIDS 환자에서는 HIV에 의한 T세포의 결핍 및 기능부전이 발생하고, 면역 억제를 하는 경우에는 T세포의 면역 반응의 저하가 발생하며, 골수 기능 저하나 종양 자체의 영향으로 생성되는 정상 T세포의 수가 감소되어 거대세포바이러스의 제거에 문제가 발생한다[9]. 대부분의 거대세포바이러스의 치료는 바이러스의 증식을 억제하는 치료이기 때문에, 항바이러스 치료만으로 바이러스가 모두 제거되지 않아, 면역이 정상화가 되지 않은 상태로 치료가 중지되면, 다시 바이러스가 증식할 수 있어 재활성화가 이루어질 수 있다. 또한, ’bath’ model에 따르면, 조직에서 충분이 거대세포바이러스가 증식된 이후, 바이러스가 혈류로 넘쳐서 바이러스 혈증이 발생하므로, 바이러스 혈증이 있는 경우에는 조직에 바이러스가 계속 증식이 되거나 많은 양이 남아 있는 것을 시사할 수 있다[9]. 본 증례들에서, 병변이 다초점으로 발생하거나 새로운 곳에서 확인되는 것이 아니라 기존 병변에서 재발하였고, 바이러스 혈증이 계속 남아 있었던 점은 항바이러스 치료 후, 재활성화 시점에 다른 기관에서 유래한 바이러스 혈증으로 재발하는 것이 아니라 침범된 망막에 바이러스가 충분히 제거되지 않고 남아 있었기 때문으로 생각된다.
우리 연구에서는 재활성화가 안저 소견에서 확인되기 전에 CMV PCR의 수치 상승이나 ANC의 저하를 보였다. CMV PCR의 수치 상승이 선행한 것은 상술한 바와 같이, 항바이러스 치료 중단 후, 남아 있는 거대세포바이러스가 조직에서 증식하여, 바이러스가 혈중으로 유리되어 증가한 것으로 생각된다. ANC의 경우, 림프구와 호중구가 발생하는 조직은 다르지만, 적은 호중구 수에 의한 항원 제시의 저하, 호중구 감소증에서의 보이는 면역 회복 지연, AIDS에서 보이는 호중구 감소증과 낮은 CD4+ T세포 수의 연관성 등이 알려져 있다. 이러한 점은 ANC의 저하가 면역 저하 상태를 반영할 수 있기 때문에 거대세포바이러스의 증식 억제와 관련성이 있을 것으로 사료된다[12]. 이러한 결과는 AIDS 환자를 제외한 모든 면역 저하 환자에서 CD4+ T세포의 수를 통해 T세포의 상태를 확인하고 있지는 않기 때문에, 거대세포바이러스 망막염 환자의 치료의 중단 시기를 결정하고, 재활성화 가능성이 있는 환자를 가려내는데 도움이 될 수 있을 것으로 사료된다.
본 연속 증례 연구는 제한된 증례 수와 후향적 연구 특성, 이질적인 환자군, 다양한 치료 방법의 사용 등으로 인한 제한점이 있다. ANC의 경우 수혈이나 과립구집락자극인자(granulocyte colony-stimulating factor)의 사용, 항바이러스제의 부작용인 호중구감소증과 과립구감소증 등의 영향을 받을 수 있다. 거대세포바이러스의 경우 거대세포바이러스 면역 글로불린 항체 등의 사용으로 검사 결과에 영향을 받을 수 있다. 또한, 거대세포바이러스 PCR과 ANC의 변화가 모든 환자에서 관찰되었지만, 제한된 증례 수로 인해 결과의 통계적 유의성을 확인하지 못하였다.
본 연속 증례와 같이 거대세포바이러스 망막염이 있는 환자에서 망막 소견이 호전되어도, 바이러스혈증이 유지된다면 주기적인 바이러스 복제수와 ANC의 확인 및 안저검사가 필요하며, 바이러스 양의 증가나 ANC의 감소가 확인되는 경우에는 더 철저한 안과검사로 재발 여부를 꼭 확인하여야 할 것으로 생각된다. 또한 안과적인 증상 호전 후 치료 중단보다는 면역이 회복되거나 바이러스 혈증이 사라질때까지 충분한 기간 동안 치료가 필요할 것으로 사료된다.
Notes
The authors have no conflicts to disclose.