Address reprint requests to Joo Yeon Lee, MD, PhD Department of Ophthalmology, Hallym University Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, 22 Gwanpyeong-ro 170beon-gil, Dongan-gu, Anyang 14068, Korea 시신경척수염범주질환(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)은 뇌, 시신경과 척수에 영향을 미치는 중추신경계의 자가면역, 염증성 질환으로, 시신경염, 척수염, 맨아래구역증후군(area postrema syndrome) 등의 재발경과를 보이며 발현한다고 알려져 있다[1,2]. 주요 병인이 되는 자가항체는 아쿠아포린4(aquaporin 4, AQP4)항체로, 시신경, 뇌, 척수의 별아교세포(astrocyte) 표면에 존재하는 AQP4라는 단백질이 자가 면역 공격의 대상이 된다. AQP4항체가 중추신경계에 도달한 뒤 별아교세표 표면에 결합하여 면역 반응을 유발하고, 이어 보체 활성화로 인한 세포 손상으로 탈수초화라는 결과를 일으킨다. NMOSD 환자의 약 80%에서 혈청 내 AQP4항체가 발견이 되고, 이러한 항체는 질병의 발병에 직접적으로 관여하는 것으로 생각되며 진단에 가장 중요한 기준이다[3]. AQP4항체가 음성인 NMOSD 환자들 중 약 20-25%에서 말이집희소돌기아교세포당단백질(myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG)항체가 발견되며, MOG 항체 관련 질환(myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody disease, MOGAD)이라는 새로운 질환으로 분류되고 있고, MOGAD는 AQP4항체 양성 NMOSD보다 발병횟수가 적지만, 재발 시 장애가 축적될 수 있다[4-7]. 또한 AQP4항체 질환에 비하여 스테로이드 치료에 빠르게 반응해 잘 회복되는 양상을 보이나, 스테로이드 중단 후 조기재발 가능성이 높아 스테로이드의 단계적 감량과 비스테로이드성 면역억제제의 병용치료가 필요하다[5,8,9].
혈청 AQP4항체, MOG항체 각각 양성인 환자에 대하여는 보고된 바 있으나, 두 항체에 이중 양성인 환자에 대한 보고는 드물며 현재까지 국내에서 보고된 증례는 없다[1,6,7,10,11]. 저자들은 혈청 내 AQP4항체, MOG항체 이중 양성인 NMOSD에서 나타난 시신경염 1예를 경험하였고 이를 보고하고자 한다.
증 례
고혈압, 고지혈증의 기저질환이 있는 86세 여자 환자가 10일 전 발생한 우안 시력저하를 주소로 내원하였다. 두통, 구토 등의 신경학적인 증상과 안구 통증은 호소하지 않았다. 안과 초진 시 최대교정시력 우안 안전수동, 좌안 0.9로 우안 시력이 저하되어 있었고 우안 상대구심동공운동장애를 보였다. 안압은 우안 12 mmHg, 좌안 12 mmHg였다.
안저검사에서 시신경유두부종이나 출혈 없이 정상 소견을 보였다(Fig. 1A). 험프리시야검사에서 우안 전반적 시야장애가 나타났고, 좌안은 맹점확대와 주변부 시야장애를 보였는데 유두주위맥락망막위축 이외에 임상적으로 의미있는 관련 병변은 없었고 의미 없는 비특이적 이상 결과로 판단하였다(Fig. 1B). 빛간섭단층촬영(optical coherence tomography, OCT)에서 시신경유두 주위 망막신경섬유층(retinal nerve fiber layer, RNFL), 황반부 망막신경절세포내망상층(ganglion cell-inner plexiform layer, GCIPL)의 두께는 정상이었다(Fig. 1C).
뇌자기공명영상 T1 강조 영상(T1 weighted image)에서 우안의 시신경 교차 이전 안와내 시신경의 부종과 조영증강이 보여 구후시신경염으로 진단되었고, 뇌실질내 병변은 없었다(Fig. 2). 척수 자기공명 영상에서 경부척수(C3), 흉부척수(T1, T7) 부위에 T2강조영상에서 신호 강도 변화가 관찰되었으나(Fig. 3), 동반된 신경학적 증상 및 소견 없었다.
혈액검사에서 항핵항체검사(anti-nuclear antibody), 항이중가닥디엔에이항체(anti-double stranded DNA), 세포질 항호중구세포질항체(cytoplasmic anti-neutrophil cytoplasmic antibody), 핵주변부 항호중구세포질항체(perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody), 항인지질항체(anti-cardiolipin antibody) 등의 면역혈청검사 및 감염혈청검사 결과는 모두 음성이었고, 적혈구침강속도(erythrocyte sedimentation rate, 35 mm/h, 참고치 ≤ 26 mm/h), 호모시스테인(homocysteine, 22.91 μmol/L, 참고치 4.4-13.56 μmol/L)의 경미한 상승, AQP4 항체(indirect immune-fluorescent stain) 양성, MOG항체(FACS live cell assay) 양성을 보였다. 이중 양성 결과를 재 확인하기 위하여 AQP4항체, MOG항체 검사는 2회 시행하였고 재검사에서도 두 항체 모두 양성으로 확인되었다(AQP4항체 2+, MOG항체 mean fluorescence intensity of fluorescein isothiocyanate channel 5.66). 뇌척수액 검사에서 백혈구, 포도당, 단백질 모두 정상이었고, 올리고클론띠(oligoclonal band)는 음성이었다. 이에 MOGAD 및 AQP4 항체 이중 양성 NMOSD로 최종 진단되어 신경과에서 1,000 mg 메틸프레드니솔론(Metchsol Injection®; Alvogen Korea Co., Ltd., Seoul, Korea) 고용량 스테로이드 정주치료를 7일 시행하였고, 정맥내면역글로불린(intravenous immunoglobulin, IVIg; RivGamma S&C®; SK Plasma Co., Ltd., Seongnam, Korea)을 5일간 투여하였다.
안과 초진 후 2개월째 시행한 안과 검사에서 최대교정시력은 우안 안전수동, 좌안 0.9로 변화는 없었으며 OCT에서 초진 시 정상이었던 RNFL과 GCIPL의 두께 감소가 관찰되었다(Fig. 4A). 신경과에서 정맥내 면역글로불린 투여, 혈장교환술(plasmapheresis) 등의 급성기 치료의 추가를 고려하였으나, 환자가 입원치료를 더 이상 원하지 않아 시행하지 않고, 복용하던 경구 스테로이드 프레드니솔론(Solondo Tablet®; Yuhan Corporation, Seoul, Korea) 40 mg은 점차 감량하였으며 프레드니솔론 10 mg과 아자티오프린(Azavio Tablet®; Korea Pharmbio, Incheon, Korea) 25 mg 복용을 지속하였다.
초진 후 9개월째 안과 외래 내원 시 최대교정시력은 우안 안전수동, 좌안 0.9로 변화가 없었고 우안 시신경유두 창백이 관찰되었으며, RNFL과 GCIPL 두께가 전보다 더 감소한 소견을 보였다(Fig. 4B). 신경과에서 정맥내 리툭시맙(Mabthera®; Roche Korea, Seoul, Korea) 면역억제제 375 mg/m2를 일주일에 한 번씩 총 2차례 투여하고 4차까지 투여를 고려하였으나, 2차 투여 후 패혈증이 발생하였다. 항생제 투여와 보존적 치료 후 패혈증은 회복되었지만 리툭시맙 치료는 중단하였다. 12개월째 안과검사에서 최대교정시력 우안 안전수동, 좌안 1.0, 우안 시신경유두 위축소견 지속되었고 반대편 좌안은 이상 소견이 관찰되지 않았다. 이후 리툭시맙 주사와 아자티오프린 복용은 더 이상 시행하지 않고 경구 프레드니솔론 10 mg 복용만 유지하였다. 24개월째 안과 추적관찰 검사에서 우안 시력과 시신경 위축은 유지되고 양안에 추가적인 이상은 발생하지 않았다.
고 찰
AQP4항체와 MOG항체 이 두 면역표지자의 발견으로 NMOSD와 MOGAD의 진단 기준 및 치료 알고리즘은 재정립되어 왔으며, 항체의 유무 관련 임상 소견 및 예후에 대하여 연구들이 진행되었다. AQP4항체 양성 NMOSD와 MOGAD는 임상적 특징, 치료, 예후 등에 차이점을 보인다[6,12].
시신경염은 AQP4항체 양성 NMOSD의 35%, MOGAD의 50-65%에서 발생하며 두 경우 모두 양쪽을 흔히 침범한다. 뇌자기공명영상에서 AQP4항체 양성 NMOSD 시신경염은 시신경 교차와 시각로를 포함한 후반부 시신경을 흔히 침범하고, MOGAD 시신경염은 그에 비해 시신경의 전반부를 포함하는 경우가 흔하다. 시력은 AQP4항체 양성 NMOSD 환자에서는 일부가 회복되거나 회복이 나타나지 않는 경우가 많으며, MOGAD에서는 시력 예후가 더 좋은 것으로 보고되었다[12]. 본 증례의 환자는 자기공명영상에서 시신경 교차 이전 안와내 시신경을 침범했다는 점에서 MOGAD와, 시력이 회복되지 않고 시신경 위축이 진행한 시력 예후 측면에서 AQP4항체 양성 NMOSD와 가까운 소견을 보였다.
NMOSD 치료는 급성기 치료와 근본적으로 재발을 막는 장기 면역억제 치료로 나눌 수 있다. 급성기는 고용량의 정맥내 스테로이드 치료를 시작하고 이후 스테로이드 경구제로 바꾸어 천천히 감량한다. 치료에 반응이 없거나 신경학계 증상이 진행할 경우에 혈장분리교환술(plasmapheresis) 치료 및 IVIg 치료를 고려한다. 장기적인 재발 억제 치료로 사용되는 대표적인 면역억제제는 아자티오프린(azathioprine), 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 리툭시맙(rituximab)과 경구 스테로이드 복용을 병행하게 된다. 최근 대규모 임상 결과들의 발표로 에쿨리주맙(eculizumab), 이네빌리주맙(inebilizumab), 사트랄리주맙(satralizumab)이 선택적 표적을 갖는 면역억제치료제로 Food and Drug Administration (FDA)의 승인을 받았다[13]. MOGAD 치료에서는 급성기 치료로 NMOSD와 마찬가지로 고용량 정맥내 스테로이드치료 및 필요한 경우 혈장분리교환술을 시행할 수 있으며, 장기 치료로는 재발 또는 장애에 대하여 불량한 예후 인자의 유무에 따라 경구 스테로이드, 면역억제제, 정맥 면역글로불린을 질병 완화 제제(disease modifying therapy)로 시행할 수 있다. 면역억제제 반응이 부족한 경우 리툭시맙 등의 단일 클론 항체를 고려하기도 한다[14]. 본 증례의 환자는 고용량 정맥내 스테로이드, 정맥 면역글로불린, 면역억제제 치료에도 기능 회복이 불충분하였고 리툭시맙 치료를 고려하였으나 전신 상태로 인하여 중단하였고, 질병 완화 제제로 경구 스테로이드만 복용 유지 중이다.
AQP4항체 양성 NMOSD는 주로 30-40대 여성에서, MOGAD는 어린이, 20-30대에서 높은 발병률을 보인다[12]. 본 증례의 환자는 86세 첫 발병으로 이전 자가면역 염증성 질환 과거력이 없고, MOG항체와 AQP4항체 이외에 자가면역항체 검사들은 음성이었다. 노년기 발병 NMOSD는 매우 드물어 다른 중추성 질환과의 감별이 중요하다[15]. 또한 노년기 회복력 저하와 충분하지 않은 염증 억제 반응으로 영구적인 장애에 더 취약한 특징을 보이며 사망률 및 보행장애 발생률이 높다[16]. 노인 환자에서 진단 및 치료의 지연은 재발 및 치명적 결과로 이어지기에 초기 치료는 필수적이다. 노인 환자의 경우 동반 기저질환, 면역억제제에 대한 반응 저하 및 합병증 발생 가능성 등의 이유로 치료가 어려우며 주의를 요한다[17]. 본 증례 환자도 리툭시맙 치료 이후 발생한 패혈증 쇼크 합병증으로 최소량의 경구 스테로이드로 유지 치료 중이다.
이전 연구들에서 AQP4항체 양성인 NMOSD 환자는 항체가 음성이거나 MOG항체 양성인 환자들에 비해 예후가 좋지 않음이 보고되었다. Sato et al [18]은 MOG항체 양성 NMOSD 환자는 AQP4항체 양성과 항체 음성 환자들에 비해 발병 횟수가 적으며, 더 나은 회복 결과를 보임을 보고하였다. Du et al [6]은 AQP4항체 양성 NMOSD 환자는 MOGAD 혹은 항체 음성 환자들에 비해 더 나쁜 예후를 보인다고 보고하였다.
AQP4항체 양성, MOG항체 양성, 그리고 두 항체 모두 음성인 NMOSD 환자에 대한 증례가 보고되어 왔으나, 두 항체 모두 양성인 환자의 증례는 매우 드물다. 최근의 MOG 뇌척수염(MOG encephalomyelitis) 국제 진단 기준에서는, 다발성경화증을 보이는 환자는 배제하여야 하고, AQP4항체 양성인 환자는 MOG 뇌척수염을 동시에 진단할 수 있으나, 두 항체 모두 양성인 뇌척수염은 매우 드문 경우이므로 위양성 등을 확인하기 위하여 두 가지 항체 모두 빠른 시일내 재검사를 하여 확인할 것을 권고하였다[19]. 본 증례의 환자는 시신경염 진단 후 2회 연속검사에서 두 가지 항체 모두 양성으로 나타났고, 시신경염과 다발성 척수염이 있고 다발성경화증 진단기준에는 맞지 않아 이중 혈청 양성(double seropositive) NMOSD 진단에 합당한 것으로 판단하였다. NMOSD 환자들을 대상으로 혈청을 분석한 다국적 연구에서 총 215명의 환자들 중 AQP4항체 양성인 환자는 139명, MOG항체 양성인 환자는 16명, 항체 음성인 환자는 60명이었고, 두 항체 이중 혈청 양성인 환자는 없었다[18]. 중국에서 진행한 연구에서는 NMOSD 환자 595명 중 AQP4항체 양성 환자 517명, MOG항체 양성 환자 26명, 두 항체 음성 환자 51명, 두 항체 이중 양성인 환자는 단 1명이었다고 한다[6].
AQP4항체, MOG항체 모두 양성인 이중 양성 환자에 대한 증례 보고들에서 본 연구의 환자와 같이 예후가 좋지 않은 것으로 보고되었다. Woodhall et al [7]의 연구에서 이중 양성 환자 1명은 장애의 정도가 심하게 남았으며 면역억제제 치료에 반응이 좋지 않았다. Matsuda et al [10]은 이중 양성 증례 2예에서 치료에도 불구하고 시신경염이 반복적으로 재발하였고 시야장애가 남고 시력 호전이 되지 않으며 치료 저항성을 보임을 보고하였다. Ishikawa et al [11]은 이중 양성 환자에서 스테로이드 치료에 반응이 좋지 않음을 보고하였다. 본 증례의 이중 양성 NMOSD 환자의 경우에도 정맥내 스테로이드와 면역글로불린 치료, 면역억제제 치료에도 불구하고 시력의 호전이 없었고, 시신경 위축이 진행하였다. 반면에, Mason et al [20]은 경구 스테로이드 치료에 좋은 반응을 보인 이중 양성 환자를 보고하여 다른 연구들과 상반된 결과를 보여주었다(Table 1). AQP4항체, MOG항체 이중 양성은 시신경염에서 좋지 않은 예후를 나타내는 지표일 것으로 보이나, 연구가 드물어 아직 추가적인 연구가 뒷받침되어야 할 것으로 사료된다.
결론적으로 AQP4항체, MOG항체 이중 양성 NMOSD 환자를 진단하고 치료한 경험을 국내 첫 보고하는 바이며, 본 증례의 결과와 기존 보고들을 토대로 볼 때 시력 예후가 나쁜 질환일 것으로 생각된다. 추후 이중 혈청 양성 NMOSD 환자들에 대한 추가적인 연구가 필요할 것이다.
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