60세 여자 환자가 한 달 전부터 시작된 양안의 시력저하를 주소로 내원하였다. 양안이 뿌옇게 보이는 증상이 서서히 발생하였으며, 통증이나 불편감은 없었다고 하였다. 타 안과에서 양안의 헤르페스 각막내피염으로 진단받고 항바이러스제 및 스테로이드 안약을 처방받았으나 호전이 없어 의뢰되었다. 내원 당시 교정시력 우안 0.2, 좌안 0.4였으며, 안압은 우안 11 mmHg, 좌안 13 mmHg였다. 세극등현미경 검사에서 양안 모두 심한 각막부종 및 데스메막 주름이 관찰되었으며, 경면현미경 검사에서 각막내피세포밀도의 측정이 불가하였다(Fig. 1). 각막상피의 결손 및 침윤 등의 이상 소견은 관찰되지 않았으며, 각막내피의 침착물도 관찰되지 않았다. 전방 내 염증 소견도 관찰되지 않았다. 병력청취 결과 외상 및 수술력은 없었으나, 3년 전 파킨슨병으로 진단받고 아만타딘 100 mg을 하루 2회 복용 중이었다. 병력 및 임상양상으로 볼 때 아만타딘에 의한 각막부종의 가능성이 있을 것으로 생각되었고, 다른 원인을 찾을 수 없어 신경과와 협의하여 아만타딘을 중지하고, 5% NaCl을 양안 하루 4회, Loteprednol 0.5% (Lotepro^®; Hallym Pharmaceutical Co. Ltd., Seoul, Korea)를 양안 하루 4회 점안하도록 처방하였다.

아만타딘 중지 3주 후 교정시력 우안 0.5, 좌안 1.0으로 호전되었고, 양안 각막부종이 뚜렷하게 감소하였으며, 양안의 경미한 데스메막 주름만 관찰되었다. 경면현미경검사에서 내피세포수의 측정이 가능하였으나, 내피세포밀도가 우안 493 ± 1,263개/mm², 좌안 862 ± 399개/mm²로 저하된 소견을 보였다. 아만타딘 중지 7주 후 교정시력 우안 0.6, 좌안 1.0이었고, 양안 각막부종 완전히 호전된 양상이었으나, 경면현미경검사에서 내피세포밀도가 우안 886 ± 297개/mm², 좌안 926 ± 374개/mm²로 감소한 소견을 보였다. 아만타딘 중지 4개월 후 각막부종이 관찰되지 않고 교정시력 우안 0.8, 좌안 1.0으로 환자의 주관적인 시력불편 없이 호전된 양상이었다. 경면현미경검사에서 각막내피세포수가 우안 852 ± 249개/mm², 좌안 903 ± 332개/mm²로 정상범위에 비해 낮은 소견이었고, 내피세포 다수에서 중심부의 검은 공포가 관찰되었다(Fig. 2).

아만타딘의 복용은 각막내피세포의 손상을 가속할 수 있음이 보고된 바 있다[6]. Chang et al [6]은 아만타딘 복용군에서 대조군에 비해 각막내피세포밀도가 유의하게 낮았고, 변동 계수(coefficient of variation)가 유의하게 높으며, 육각형성(hexagonality)이 유의하게 낮은 등 아만타딘의 복용이 각막내피세포 손상의 위험을 증가시키는 것으로 보고한 바 있다[6]. Daggumilli et al [10]도 전향적 연구를 통해 아만타딘 복용군에서 대조군에 비해 각막내피세포밀도의 감소가 가속화되고, 다면성(polymegathism) 및 다형성(polymorphism)이 증가한다고 보고하여, 아만타딘 복용이 각막내피세포의 사멸을 촉진하는 것을 시사한 바 있다. 두 연구에서 모두 아만타딘의 복용 기간이 길고 용량이 클수록 각막내피세포 밀도가 더 감소하는 것으로 보고하였는데, 이는 아만타딘이 용량의존적(dose-dependent)으로 각막내피세포의 손상을 유발함을 시사한다[6,10]. Lee et al [11]의 in vitro 연구에서는 저용량(≤ 20 μΜ)의 아만타딘은 소의 각막내피세포의 성장에 영향을 미치지 않았으나, 아만타딘의 용량이 50 μΜ 이상이 되면 해당 세포의 성장을 억제하고, 1,000 μΜ 이상에서는 DNA의 손상을 유발하며, 2,000 μΜ 이상에서는 세포사(apoptosis)를 유발하였는데, 이는 아만타딘이 용량의존적으로 각막내피세포의 손상을 유발함을 뒷받침해주는 소견으로 생각된다.

타이완에서 8,195명의 파킨슨병 환자를 대상으로 진행된 연구에서는, 아만타딘을 사용한 환자군에서 사용하지 않은 환자들에 비해 각막부종이 발생할 위험도가 1.79배 높았다고 보고한 바 있으며, 아만타딘을 고용량으로 사용할 경우 각막부종의 위험성이 더 증가하는 것으로 보고한 바 있다[8]. 미국 Veterans Health Administration에서 2년간 진행된 시판 후 조사연구에서도 아만타딘의 복용이 각막부종의 위험도를 증가시키는 것으로 나타났으나, 아만타딘을 복용한 13,137명의 환자 중 36명에서 각막부종이 발생하여, 그 유병률은 0.27%로 보고된 바 있다[7].

아만타딘에 의한 각막부종 증례들을 정리한 문헌검토에 따르면, 각막부종이 나타난 환자에서 아만타딘 복용 용량의 중간값은 하루 200 mg이었으며, 치료기간의 중간값은 12개월이었다[1]. 대부분의 증례에서 30일 이내에 각막부종이 완전히 호전되고, 회복된 시력의 중간값이 0.8 (20/25)에 달하는 등 양호한 예후를 보였다[1]. 그러나, 각막부종이 완전히 호전된 후에도 각막내피세포밀도의 중간값이 759개/mm²로 낮아진 것으로 나타나, 본 증례에서와 같이 아만타딘 중지 후 각막부종이 호전되더라도 각막내피세포의 비가역적 손상이 남는 것으로 생각된다[1]. Cennamo et al [12]도 78세 남자 환자에서 아만타딘 중지 후 6개월 째 양안 각막부종이 완전히 소실되었으나, In vitro confocal microscopy에서 각막내피세포의 pleomorphism, polymegatism 및 각막내피의 hyperreflective deposits 등의 이상소견이 남았다고 보고한 바 있다. Esquenazi [4]는 39세 여자환자에서 아만타딘을 2달 복용 후 발생한 양안 각막부종이 약제 중지 후 2달 후 소실되었다고 보고하였는데, 회복 후에도 내피세포밀도가 우안 1,504개/mm², 좌안 1,596개/mm²였고 뚜렷한 다형성 및 다면성이 관찰되어, 아만타딘을 단기간 복용하는 경우에도 각막내피세포손상이 유발될 수 있음을 시사하였다. 국내에서 보고된 두 증례들에서도 아만타딘 중지 후 1-2개월 후 각막부종은 소실되었으나 각막내피세포 밀도가 각각 600개/mm² 이하 및 900개/mm² 이하로 정상범위에 비해 심하게 감소하여, 아만타딘이 비가역적 각막내피세포손상을 유발함을 시사한 바 있다[2,5]. Raharja et al [1]은 아만타딘을 10년간 복용한 환자에서 아만타딘을 중지한 이후에도 각막부종이 비가역적으로 지속되었다고 보고한 바 있으며, 이 환자에서 각막내피세 밀도가, 우안 625개/mm², 좌안 680개/mm²로 심하게 저하된 것이 원인이었다고 추정하였다. Jeng et al [9]도 아만타딘의 복용과 관련된 양안 각막부종 환자 3명을 보고하였는데, 이 중 1예에서는 각막부종이 호전되지 않았으며, 각막이식 후 조직검사에서 심한 각막내피세포의 손실이 관찰되었다고 보고하였다.

종합하면, 아만타딘이 각막내피세포의 손상을 가속화할 위험성이 있는데, 대부분의 경우 이러한 정도의 손상은 임상적으로 유의한 각막내피수의 감소 및 기능저하를 유발하지 않아 각막부종의 발생률이 높지 않을 것이나[7], 특정한 소인이 있거나 각막내피세포가 취약한 환자들의 경우 각막내피세포의 손상이 가속화되어, 일정수준 이하로 각막내피세포의 숫자 또는 기능이 저하될 경우 각막부종을 유발할 수 있을 것으로 추정된다. 아만타딘 중지 후에도 각막부종이 지속되는 환자들의 경우, 장기간 복용 등으로 인해 각막내피세포 숫자가 일정 수준 이하로 심각하게 감소하여, 남아 있는 각막내피세포의 기능만으로 각막부종을 회복할 수 없었던 것으로 보인다[1,9]. 본 증례처럼 아만타딘 중지 후 각막부종이 호전되는 경우, 각막내피세포의 손상에도 불구하고 각막내피세포의 숫자 및 기능이 일정 수준 보존되어 있어, 잔존 각막내피세포의 펌프기능이 회복되면서 각막부종이 호전되었을 것으로 추정할 수 있을 것이다. 그러나 이러한 환자들에서도 대부분 각막내피세포밀도가 심각하게 저하되는 것으로 보고된 바 있는데[2,5], 이러한 경우 노화와 함께 발생하는 각막내피세포의 추가 소실과 함께 다시 각막부종이 발생할 가능성이 있으며, 추후 백내장수술 등의 안내 수술이 필요할 경우 수술의 결정에 어려움이 따르고 수술 후 각막내피 기능부전 등의 합병증의 위험성이 증가할 수 있어 지속적으로 주의가 필요할 것이다. 따라서 아만타딘을 사용하는 환자에서 주기적으로 각막내피세포 검사를 통해 각막내피세포의 손상 정도를 모니터링 하는 것이 안전할 것이며[1], 시력 불편 등이 발생할 경우 즉시 안과의사의 진료를 받을 수 있도록 신경과 등 아만타딘을 자주 처방하는 임상과 의사들에게도 이러한 비가역적 합병증에 대해 주지시키는 것이 필요할 것으로 생각된다.

결론적으로, 아만타딘의 복용은 각막내피세포의 손상을 가속화할 수 있으며, 이에 취약한 환자에서 각막내피세포의 심각한 손상을 유발하여 각막부종을 유발할 수 있다. 본 증례처럼 아만타딘을 중지한 후 각막부종이 호전되는 경우에도 각막내피세포밀도가 비가역적으로 심하게 감소하여 추후 백내장 수술 등에서 각막내피 기능부전 등의 심각한 합병증을 유발할 수 있어, 이를 방지하기 위해 아만타딘을 사용하는 환자의 경우 주기적으로 각막내피세포 검사 등의 안과검진을 받는 것이 안전할 것으로 생각된다.