Ann Optom Contact Lens > Volume 22(1); 2023 > Article
애플리버셉트에 반응이 제한적인 습성 나이관련황반변성에서 브롤루시주맙 교체투여의 단기 임상 결과

Abstract

목적:

애플리버셉트 주사에 반응이 제한적인 습성 나이관련황반변성을 대상으로 한 브롤루시주맙 주사의 임상 결과를 평가하고자 한다.

대상과 방법:

습성 나이관련황반변성 환자들 중 애플리버셉트에 제한적 반응을 보여 브롤루시주맙으로 교체투여를 시행받은 경우를 대상으로 후향적 의무기록 분석을 시행하였다. 교체투여 전 및 교체투여 후 1개월과 3개월 시점의 시력과 중심망막두께를 서로 비교하였으며, 망막내액과 망막하액을 보이는 환자의 비율 변화를 확인하였다. 안내 염증 발생 유무 역시 추가적으로 평가하였다.

결과:

전체 13명을 대상으로 연구를 시행하였다. 평균 시력과 중심망막두께는 브롤루시주맙 교체투여 전 각각 0.38 ± 0.20, 379.7 ± 100.9 μm였으며 교체투여 후 1개월에 각각 0.34 ± 0.19, 262.2 ± 94.3 μm였고, 3개월에 각각 0.39 ± 0.24, 322.9 ± 92.8 μm였다. 교체투여 후 1개월의 중심망막두께는 유의하게 호전된 값을 보였다(p=0.003). 그러나 시력의 유의한 변화는 없었다. 망막하액과 망막 내액을 보인 환자의 비율은 교체투여 전 각각 100%, 23.1%였으나 1개월에 각각 30.8%, 7.7%, 3개월에 각각 69.2%, 30.8%로 확인되었다. 1명(7.7%)에서 망막혈관염이 발생하였으나 스테로이드 치료 후 염증은 소실되었다.

결론:

소수의 환자를 대상으로 시행되었다는 제한점이 있으나 본 연구는 국내 최초로 브롤루시주맙 교체투여의 효과를 보고하였다는데 그 의의가 있다. 브롤루시주맙 주사는 애플리버셉트에 제한적 반응을 보인 습성 나이관련황반변성에서 망막부종의 단기 호전을 위한 유용한 대체 치료가 될 수 있을 것으로 생각되나 염증 반응의 발생 가능성을 유념해야 할 것이다.

Abstract

Purpose

To evaluate clinical outcomes of brolucizumab injection in neovascular age-related macular degeneration (nAMD) that shows limited response to aflibercept therapy.

Methods

Retrospective review of medical records was performed for patients diagnosed with nAMD who underwent switching to brolucizumab due to limited response to aflibercept. Visual acuity (VA) and central retinal thickness (CRT) were compared between before switching, 1 month and 3 months after the switching. The proportion of patients exhibiting subretinal fluid (SRF) and intraretinal fluid (IRF) were identified. Development of intraocular inflammation was additionally evaluated.

Results

Thirteen patients were included. The mean VA and CRT was 0.38 ± 0.20 and 379.7 ± 100.9 µm before the switching, 0.34 ± 0.19 and 262.2 ± 94.3 µm at 1 month, and 0.39 ± 0.24 and 322.9 ± 92.8 µm at 3 months. There was a significant decrease in CRT at 1 month after the switching (p = 0.003). However, VA changes were not significant. The proportion of patients showing SRF and IRF was 100% and 23.1% before the switching, 30.8% and 7.7% at 1 month, and 69.2% and 30.8% at 3 months. Retinal vasculitis developed in one patient (7.7%). The inflammation was resolved after steroid treatment.

Conclusions

Despite the inherent limitations posed by the small sample size, this study represents the first domestic report evaluating the outcomes of switching to brolucizumab. Brolucizumab injection was found to be a useful alternative treatment for short-term resolution of retinal edema in nAMD showing limited response to aflibercept. However, the risk of intraocular inflammation should be considered.

습성 나이관련황반변성(neovascular age-related macular degeneration)은 실명을 유발할 수 있는 질환으로 그 자연 경과는 매우 좋지 않은 것으로 알려져 있다[1]. 습성 나이관련황반변성의 치료 결과는 유리체강내 항혈관내피성장인자(anti-vascular endothelial growth factor [VEGF])의 도입 이후 크게 향상되었는데, 항혈관내피성장인자를 이용한 적절한 치료가 진행된다면 장기간 시력을 호전 또는 유지시킬 수 있는 것으로 나타났다[2,3]. 항혈관내피성장인자 약제가 국내 도입된 이후 2020년에 이르기까지 식품의약품안전처 승인을 획득한 항혈관내피성장인자 약제는 라니비주맙(ranibizumab) [4]과 애플리버셉트(aflibercept) [5 ]두 약제에 불과하였는데, 2021년에 들어 브롤루시주맙(brolucizumab)이 새롭게 승인을 획득하게 되었다.
브롤루시주맙은 VEGF-A의 작용을 억제하는 항혈관내피성장인자 약제이다. 분자량이 약 26킬로달톤으로 기존의 약제들에 비해 그 크기가 훨씬 작다는 특징이 있다. 브롤루시주맙과 애플리버셉트의 효과를 비교한 HAWK (Efficacy and Safety of RTH258 Versus Aflibercept - Study 1) and HARRIER (Efficacy and Safety of RTH258 Versus Aflibercept - Study 2) 연구에서 브롤루시주맙군과 애플리버셉트군 사이에 시력 결과에는 차이가 없었으나 망막하액을 소실시키는 효과의 경우 브롤루시주맙이 더 우월한 것으로 나타났다[6]. 더 나아가 기존의 항혈관내피성장인자 약제에 반응이 제한적인 경우에도 브롤루시주맙으로의 교체투여를 통해 일부에서 뚜렷한 해부학적인 호전을 얻을 수 있는 것으로 보고되었다[7-11].
현재 브롤루시주맙은 국내에서 널리 이용되는 항혈관내피성장인자 약제 중 하나로 자리잡은 상태이며, 특히 기존에 타 약제로 치료받던 환자들에서 교체투여하는 경우가 많은 것으로 알려져 있다. 현재까지 국내 환자에서 브롤루시주맙 투여 결과에 대해서는 증례보고의 형식으로만 보고되어 있으며[12-15], 주로 합병증과 관련된 부분에 초점이 맞추어져 있는 상태이다[13-15].
이에 본 연구에서는 기존에 애플리버셉트로 치료받던 중 브롤루시주맙으로 교체투여를 시행받은 13명의 환자를 대상으로 교체투여의 임상 결과를 보고하고자 한다.

대상과 방법

본 후향적 연구는 단일기관(김안과병원)에서 헬싱키 선언에 입각하여 시행되었으며, Institutional Review Board (IRB) 승인을 획득하였다(승인 번호: #2022-08-003). 본원에서 습성 나이관련황반변성으로 진단받은 애플리버셉트를 이용하여 치료받던 환자들 중 2021년 10월부터 2022년 4월 사이에 6명의 의사들(J.H.K., J.W.K., J.Y.K., C.G.K., Y.J.L., J.H.Y)이 브롤루시주맙으로의 교체투여를 시행한 환자를 대상으로 연구를 시행하였다. 다음과 같은 경우 연구에서 제외하였다: 1) 브롤루시주맙 교체투여 후 3개월 미만의 추적 관찰 기간, 2) 이전에 유리체망막 수술을 시행받은 병력이 있는 경우.
인도사이아닌그린 혈관조영술 결과를 분석하여 습성 나이관련황반변성의 아형을 분류하였는데, 분지혈관망과 결절 모양 과형광 병변이 발견되는 경우 결절맥락막혈관병증으로 진단하였으며 이러한 소견이 나타나지 않는 경우 전형적 습성황반변성으로 진단하였다.
환자들은 진단 후 애플리버셉트(Eylea®, 2.0 mg/0.05 mL; Regeneron, Tarrytown, NY, USA)로 치료를 시행받았으며, 이후 경과 관찰 기간 동안 치료에 대한 반응이 충분하지 않거나 재발이 빨라 교체투여가 필요한 것으로 의사가 판단한 경우 브롤루시주맙(Beovu®, 6.0 mg/0.05 mL; Genentech, South San Francisco, CA, USA)으로의 교체투여를 시행받았다. 본 연구에서 교체투여의 명확한 기준은 따로 확립되어 있지 않았으며, 일반적으로 8-9주 간격 2-3회 이상의 애플리버셉트 주사에도 불구하고 망막내액이나 망막하액이 충분히 소실되지 않는 경우 반응이 제한적인 것으로 판단하고 브롤루시주맙으로의 교체투여를 시행하였다.
브롤루시주맙 교체투여 시의 최대교정시력과 중심망막두께를 교체투여 1개월 및 3개월에 측정된 값과 서로 비교하였다. 교체투여 전후의 망막하액(subretinal fluid), 망막내액(intraretinal fluid), 망막하고반사 병변(subretinal hyper-reflective material) 및 장액성 망막색소상피박리(serous pigment epithelial detachment) 여부를 확인하였으며, 교체투여 1개월 및 3개월 시점의 소견을 추가로 평가하였다. 안내 염증 반응의 발생 빈도와 치료 결과를 추가적으로 확인하였다.
브롤루시주맙 교체투여 후 1개월에 시행한 검사 소견을 바탕으로 교체투여에 대한 반응 여부를 구분하였다. 망막 내액, 망막하액 및 망막하고반사 병변이 완전히 소실된 경우를 완전반응군으로 구분하였으며, 나머지 안은 제한적 반응군으로 구분하였다. 양 군 사이에 다음 인자들을 서로 비교하였다: 나이, 성별, 혈관신생의 종류(결절맥락막혈관병증 vs. 전형적 습성 나이관련황반변성), 진단 시부터 교체 투여 시점까지의 기간, 진단 시부터 교체투여 시점까지의 항혈관내피성장인자 주사 횟수, 교체투여 시의 시력과 중심망막두께, 교차투여 시의 망막내액 및 망막하고반사 병변 존재 여부.
통계 분석에는 SPSS 프로그램(SPSS ver. 12.0 for Windows; SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 이용하였다. Decimal값으로 측정된 시력은 logarithm of minimal angle of resolution (logMAR) 값으로 변환하여 분석하였다. 서로 다른 두 군 사이의 비교에는 Mann-Whitney U test 및 Fisher’s exact test를 이용하였다. 서로 다른 세 시점 사이의 비교는 Friedman test를 이용하였으며, 두 시점 사이의 비교에는 Wilcoxon signed-ranks test with a Bonferroni’s correction을 이용하였다. 0.05 미만의 p값을 통계적으로 유의한 값으로 정의하였다.

결 과

전체 13명(13안)을 대상으로 연구를 시행하였다(Table 1). 환자의 평균 연령은 70.8 ± 7.7세였으며 남성 8명(61.5%), 여성 5명(38.5%)이었다. 브롤루시주맙으로의 교체 시기는 진단 후 평균 20.7 ± 12.6개월이었으며, 교체투여 전까지 평균 10.5 ± 4.6회의 애플리버셉트 주사가 시행되었다.
평균 logMAR 최대교정시력은 브롤루시주맙 주사 전 0.38 ± 0.20이었으며, 주사 후 1개월에 평균 0.34 ± 0.19, 3개월에 평균 0.39 ± 0.24로 측정되었다(Fig. 1A). 세 시점에 측정한 값 사이에 유의한 차이는 없었다(p=0.141). 브롤루시주맙주사 시와 비교하였을 때, logMAR 0.2 이상의 시력 호전이 나타난 경우는 1개월 시점에 1명(7.7%)이었으며, 3개월 시점에는 0명이었다.
평균 중심망막두께는 브롤루시주맙 주사 전 379.7 ± 100.9 µm였으며, 주사 후 1개월에 평균 262.2 ± 94.3 µm, 3개월에 평균 322.9 ± 92.8 µm로 측정되었다(Fig. 1B). 세 시점 사이에 측정한 값은 유의한 차이가 있었다(p=0.001). 브롤루시주맙 주사 전에 측정한 중심망막두께와 비교하였을 때, 주사 후 1개월 시점에는 유의하게 감소한 값을 보였으나(p=0.003), 3개월 시점의 값은 유의한 차이가 없었다(p=0.084).
브롤루시주맙 주사 전 망막하액은 13명(100%), 망막내액은 3명(23.1%), 망막하고반사 병변은 3명(23.1%), 장액성 망막색소상피박리는 13명(100%)에서 관찰되었는데, 1개월 시점에는 각각 4명(30.8%), 1명(7.7%), 1명(7.7%), 7명(53.8%)에서 관찰되었으며, 3개월 시점에는 각각 9명(69.2%), 4명(30.8%), 1명(7.7%), 11명(84.6%)에서 관찰되었다(Fig. 2). 1개월 시점에 망막내액, 망막하액, 망막하고반사 병변이 모두 소실된 경우는 1개월 시점에 8명(61.5%)이었는데, 이와 같은 결과가 3개월 시점까지 유지된 경우는 3명(23.1%)이었으며(Fig. 3), 나머지 5명의 경우 3개월 시점에는 망막부종이 재발하는 결과를 보였다(Fig. 4).
브롤루시주맙 주사 후 안내 염증 반응은 1명(7.7%)에서 관찰되었다(Fig. 5). 상기 환자는 브롤루시주맙 교체투여 후 6주에 비문증 증상으로 병원을 방문하였으며, 전방 및 유리체 염증 반응과 함께 비측 망막 동맥의 혈관초(vascular sheathing) 소견이 관찰되어 망막혈관염으로 진단되었다. 형광안저혈관조영술 상 혈관의 폐쇄 소견을 명확하지 않았다. 환자는 경구 및 점안 스테로이드 치료를 시행받았으며, 2개월 후 혈관초의 소실과 함께 염증이 완전히 관해된 소견을 보였다.
브롤루시주맙 주사 후 1개월 시점의 해부학적 결과를 기준으로 구분하였을 때, 8명(61.5%)이 완전반응군, 5명(38.5%)이 제한적 반응군으로 구분되었다. 양 군 사이의 비교에서 진단 시부터 브롤루시주맙 주사까지의 기간은 완전반응군(평균 14.1 ± 6.0개월)에서 제한적 반응군(평균 31.4 ± 13.5개월)에 비해 더 짧았으며(p=0.019), 브롤루시주맙 주사 전까지 시행된 애플리버셉트 주사의 횟수 역시 완전반응군(평균 8.0 ± 2.9회)에서 제한적 반응군(평균 14.6 ± 3.8회)에 비해 더 적었다(p=0.011) (Table 2). 이밖에 나이(p=0.524), 성별(p=0.565), 혈관신생의 종류(p=1.000), 시력(p=0.943), 중심망막두께(p=0.833), 망막내액 존재 여부(p=0.510) 및 망막하고반사 병변 존재 여부(p=1.000)의 경우 양 군 사이에 유의한 차이가 없었다.

고 찰

브롤루시주맙은 망막부종 감소와 망막두께 감소에 탁월한 효과를 보이는 것으로 알려져 있다. HAWK and HARRIER study 결과[16]에 따르면 브롤루시주맙 투여군의 29.4-33.9%에서 16주에 망막하액 혹은 망막내액이 관찰되었으며, 48주에는 그 비율이 25.8-31.2%로 변화하였다. 애플리버셉트 투여군의 경우 그 비율은 16주에 45.1-52.2%였으며, 48주에 43.9-44.6%로 브롤루시주맙 투여군에 비해 뚜렷하게 더 높은 값을 보였다.
애플리버셉트는 해부학적 효과가 우수한 약제로, 라니비주맙이나 베바시주맙 치료에 반응이 제한적인 경우에도 애플리버셉트로의 교체투여 후 상당수에서 뚜렷한 해부학적 호전이 나타나는 것으로 알려져 있다[17]. 이러한 애플리버셉트와 비교하였을 때에도 뚜렷하게 더 나은 해부학적 효과가 나타난다는 점은 브롤루시주맙이 망막부종 감소에 있어서 그 효과가 매우 뛰어나다는 점을 잘 보여주고 있으며, 기존의 약제에 반응이 제한적인 경우 브롤루시주맙으로 교체투여하는 방식을 선택하는 데 있어서 그 근거가 될 수 있다.
실제로 기존의 약제에 반응이 제한적인 환자에서 브롤루시주맙으로 교체투여 후 결과를 분석한 해외 연구들에서는 평균 약 57.0-66.8 µm의 중심망막두께 감소[7,8,10,11]와 함께 52.2-66.7%에서 완전한 망막부종의 소실이 나타났다[10,11]. 그러나 이러한 해부학적 호전에도 불구하고 시력의 경우 교체투여 후 호전의 정도는 제한적이었다[7,8,10,11]. 국내 증례보고의 경우 Kim [12]의 보고에서는 애플리버셉트와 베바시주맙으로 치료 효과가 충분하지 않았던 환자에서 브롤루시주맙으로 교체투여 후 decimal 시력이 0.2에서 0.3으로 호전되었으며, 중심망막두께는 424 µm에서 354 µm로 감소하였다. Lee et al [15]은 기존에 항혈관내피성장인자 치료에 효과가 제한적이었던 환자에서 브롤루시주맙 교체투여 후 시력이 20/63에서 20/50으로 호전되었고, 망막내액과 망막색소상피박리 역시 감소하는 경향이 있었다고 보고하였다. Sim et al [14]의 보고에서는 브롤루시주맙 교체투여 후 시력이 20/200에서 20/63으로 호전되었으며, Lee et al [13]의 보고에서는 브롤루시주맙 교체투여 2주 후 시력이 20/100에서 20/125로 뚜렷한 변동이 없는 것으로 나타났다.
본 연구에서는 애플리버셉트 치료에 반응이 제한적인 환자를 대상으로 브롤루시주맙 주사 후 3개월 동안의 효과를 평가하였다. 교체투여 1개월 시점에는 전체의 61.5%에서 망막하액, 망막내액과 망막하고반사 병변이 완전히 소실되어 상당히 좋은 해부학적 결과를 보였다. 그러나 전반적인 시력호전 정도는 유의하지 않았으며, logMAR 0.2 이상의 시력호전이 나타난 경우는 7.7%에 불과해 시력호전이라는 측면에 있어서는 그 효과가 제한적인 것으로 나타났다. 교체투여 3개월 시점까지 망막부종의 소실이 유지된 환자의 비율은 23.1%로 1개월 시점에 비해 많이 감소하기는 하였으나, 이와 같은 결과는 장기간 지속되는 브롤루시주맙의 효과[6]가 일부 환자에서는 유효하다는 점을 보여준다.
본 연구에서는 애플리버셉트 치료 기간이 길었던 환자에서 브롤루시주맙 교체투여 후 망막부종이 완전히 소실되지 않은 비율이 더 높은 경향을 보였다. Spaide는 반복적인 항혈관내피성장인자 치료가 미세혈관구조의 변화에 영향을 미칠 수 있다고 하였는데, 장기간 치료를 받은 환자에서 신생혈관의 직경이 커지며 굵은 혈관을 중심으로 보다 가는 혈관들이 문합을 이루는 현상을 확인하였다[18]. 이러한 장기간에 걸친 혈관의 변화가 브롤루시주맙 교체투여 후의 반응에 영향을 미쳤을 수도 있을 것으로 추측되나 정확한 이유는 알 수 없었다.
브롤루시주맙은 라니비주맙이나 애플리버셉트에 비해 안내 염증 반응 발생 빈도가 높은 것으로 알려져 있다. 초기 임상시험인 HAWK and HARRIER study에서는 약 4.5%에서 안내 염증 반응이 발생한 것으로 보고되었는데[16], 평균 약 3.9회의 주사 후 염증이 발생하였으며, 마지막 주사 후 평균 약 18일 후에 염증의 발생이 확인되었다[19]. 염증의 발생에도 불구하고 호전된 시력을 유지한 경우도 있었으나 일부 환자에서는 심한 시력의 저하가 나타난 경우도 있었다[19]. 브롤루시주맙이 본격적으로 도입된 후 실제 진료환경에서의 치료 결과를 바탕으로 한 Enríquez et al [20]의 연구에서는 8.1%에서 안내 염증 반응이 발생하여 임상시험에서보다 조금 더 높은 값을 보였다. 염증 반응의 발생 빈도는 연구에 따라 차이가 있었는데, 애플리버셉트로 치료받던 환자를 대상으로 브롤루시주맙 교체투여를 시행한 Ota et al [11]의 연구에서는 염증 반응의 발생률이 14.6% 정도로 상당히 높게 보고된 바 있다. 현재까지 브롤루시주맙 주사 후 나타나는 안내 염증 반응의 정확한 원인은 알려지지 않은 상태이다.
브롤루시주맙을 이용한 치료에 있어서 안내 염증 반응을 적절히 치료하는 것은 매우 중요데, 이 부분에 대한 전문가 의견을 요약한 연구논문이 2020년에 발표된바 있다[21]. 상기 연구에서는 브롤루시주맙 치료 관련 안내 염증의 적절한 관리를 위해 1) 염증 의심 증상 발생 시 신속히 병원에 방문할 것을 환자에게 교육, 2) 안내 염증이 의심되는 경우 망막혈관염 여부를 확인할 것, 3) 초광각촬영을 포함하여 다양한 방식의 검사를 통해 염증 반응을 평가할 것, 4) 안내 염증의 발생이 확진된 경우 브롤루시주맙 치료는 연기하고 스테로이드 등을 이용한 적극적인 염증 치료를 진행할 것의 네 가지 사항을 제시하고 있다.
브롤루시주맙 주사 후 안내 염증 반응의 발생을 보고한 국내 보고의 경우 Lee et al [15]의 보고에서는 브롤루시주맙 교체투여 후 8주 시점에 결막충혈, 시력저하, 안압 상승과 함께 안내 염증 반응이 나타났으며, 망막의 허혈 소견 역시 관찰되었다. 경구 및 점안 스테로이드 약제를 이용한 치료 후 염증 반응과 망막의 허혈 소견은 호전되는 양상을 보였다[15]. Lee et al [13]은 브롤루시주맙 투여 6주 시점에 시력저하와 유리체 혼탁과 안내 염증 반응의 발생이 확인되었는데, 망막의 허혈 소견과 함께 혈관초가 관찰되었다. 형광안저혈관조영검사 결과 광범위한 혈관폐쇄 소견이 확인되었으며, 상기 환자는 폐쇄성 망막혈관염으로 진단되었다. 경구 및 점안 스테로이드 약제 투여와 함께 후테논항하 트리암시놀론 주사가 시행되었으며, 이후 아스피린과 clopidogrel 약제가 추가적으로 투여되었다. 치료 후 안내 염증 반응과 망막허혈 소견은 호전되는 양상을 보였으며, 이후 습성 나이관련황반변성의 치료를 위해 애플리버셉트 주사가 시행되었다[13].
본 연구에서는 7.7%에서 안내 염증 반응이 나타나 Enríquez et al [20]의 연구와 비슷한 빈도를 보였다. 기존의 연구들에서 보고되었던 합병증인 망막혈관염의 발생이 확인되었는데, 경구 및 국소스테로이드 요법을 통해 후유증 없이 성공적으로 합병증을 치료할 수 있었으며, 망막부종의 재발은 나타나지 않아 염증 반응이 관해된 후 측정된 시력은 교체투여 전과 비교하여 조금 더 나은 결과를 보였다.
본 연구의 제한점은 다음과 같다. 본 연구는 후향적 연구이다. 특히 소수의 환자를 대상으로 결과를 분석하였다는 것이 본 연구의 가장 주된 제한점이라 할 수 있으며, 따라서 본 연구의 결과를 일반화하여 적용하기 어려울 수 있다. 브롤루시주맙으로의 교체투여를 시행하는 데 있어서 확립된 명확한 기준이 없었으며, 의사 각자의 판단에 따라 교체투여가 시행되었다. 또한 주된 분석은 교체투여 후 3개월 시점까지만 진행되어 이후 장기 결과의 평가에는 어려움이 있었다. 브롤루시주맙 교체투여의 효과를 분석한 국내 최초 보고라는 점이 본 연구의 가장 큰 의의라 할 수 있다. 본 연구의 결과는 향후 보다 많은 환자를 대상으로 한 추가 연구를 통해 확인이 필요할 것이다. 이와 같은 제한점들에도 불구하고 본 연구는 브롤루시주맙 교체투여에 대한 국내 최초 보고라는 데에 그 의의가 있다.
결론적으로 본 연구에서는 기존의 약제에 제한적 반응을 보인 습성 나이관련황반변성에서 브롤루시주맙 교체투여 후 효과를 평가하였다. 교체투여 후 61.5%에서 1개월에 망막 부종이 완전히 소실되었으나 상기 효과가 3개월까지 지속된 환자는 23.1%에 불과하였다. 시력호전의 정도는 제한적이었다. 소수의 환자에서 안내 염증 반응의 발생이 관찰되었으나 적절한 치료를 통해 염증을 소실시킬 수 있었다. 브롤루시주맙 주사는 애플리버셉트에 제한적 반응을 보인 습성 나이관련황반변성에서 망막부종의 단기 호전을 위한 유용한 대체 치료가 될 수 있을 것으로 생각되나 염증 반응의 발생 가능성을 유념해야 할 것이다.

Conflicts of interest

The authors have no conflicts to disclose.

Figure 1.
Changes in best-corrected visual acuity (BCVA) (A) and central retinal thickness (B) after switching to brolucizumab. There was no significant change in best-corrected visual acuity after the switching (A), whereas significant decrease in central retinal thickness was noted at 1 month after the switching (B). Statistical analysis was performed using Wilcoxon signed ranks test with a Bonferroni’s correction. LogMAR = logarithm of minimum angle of resolution.
aocl-2023-22-1-17f1.jpg
Figure 2.
Changes in the proportion of patients showing subretinal fluid, intraretinal fluid, subretinal hyperreflective material (SHRM), and serous pigment epithelial detachment (PED) after switching to brolucizumab. The proportion markedly decreased at 1 month, but increased at 3 months. OCT = optical coherence tomography.
aocl-2023-22-1-17f2.jpg
Figure 3.
Representative case showing clinical outcome of switching to brolucizumab. A 69-year-old patient was diagnosed with polypoidal choroidal vasculopathy (A-D) and treated using aflibercept. After initial three loading injections, retinal fluid completely resolved (E). However, during the treatment period, the response to aflibercept was decreased. At 36 months (F) and at 38 months (G), subretinal fluid was not resolved despite bimonthly aflibercept injections. At 38 months (G), the treatment was switched to brolucizumab. One month (H) and 3 months (I) after the switching, complete resolution of subretinal fluid was noted. (A) Fundus photography, (B) fluorescein angiography, (C) indocyanine green angiography, and (D-I) optical coherence tomography.
aocl-2023-22-1-17f3.jpg
Figure 4.
Representative case showing clinical outcome of switching to brolucizumab. A 81-year-old patient was diagnosed with polypoidal choroidal vasculopathy (A-D) and treated using aflibercept. After initial three loading injections, retinal fluid markedly resolved (E). However, during the treatment period, the response to aflibercept was decreased. At 9 months (F) and at 11 months (G), subretinal fluid and intraretinal fluid was not resolved despite bimonthly aflibercept injections. At 11 months (G), the treatment was switched to brolucizumab. One month after the switching (H), complete resolution of subretinal fluid and intraretinal fluid was noted. However, subretinal fluid recurred at 3 months (I). (A) Fundus photography, (B) fluorescein angiography, (C) indocyanine green angiography, and (D-I) optical coherence tomography.
aocl-2023-22-1-17f4.jpg
Figure 5.
Clinical course of a patients diagnosed with retinal vasculitis after brolucizumab injection. Before switching to brolucizumab (A, B), subretinal fluid was noted in optical coherence tomography (OCT) (B). Best-corrected visual acuity (BCVA) was 0.5. Six weeks after switching to brolucizumab (C), subretinal fluid was completely resolved. However, the patient complaints with floaters and vitreous opacities were observed on OCT (C, arrows). The BCVA was 0.5. On fundus examination, vascular sheathing was noted on retinal artery located at naso-temporal region (D, arrowheads). On fluorescein angiography, filling defect was not noted (E, arrowheads). The patient was treated using oral and topical steroid. Two months after (F, G), intraocular inflammation was completely resolved with disappearance of vascular sheathing (F). In OCT, vitreous opacities were not noted and retinal fluid was not recurred (G). The BCVA was improved to 0.6.
aocl-2023-22-1-17f5.jpg
Table 1.
Characteristics of the included patients (n = 13)
Characteristic Value
Age (years) 70.8 ± 7.7
Sex, men:women 8 (61.5):5 (38.5)
Type of neovascularization
 Typical neovascular AMD 3 (23.1)
 Polypoidal choroidal vasculopathy 10 (76.9)
Period between initial diagnosis and brolucizumab injection (months) 20.7 ± 12.6
No. of aflibercept injections before brolucizumab injection (months) 10.5 ± 4.6
BCVA before brolucizumab injection (logMAR) 0.38 ± 0.20
CRT before brolucizumab injection (μm) 379.7 ± 100.9
OCT findings before brolucizumab injection
 Subretinal fluid 13 (100.0)
 Intraretinal fluid 3 (23.1)
 SHRM 3 (23.1)
 Serous PED 13 (100.0)

Values were presented as mean ± standard deviation or number (%) unless otherwise indicated.

AMD = age-related macular degeneration; BCVA = best-corrected visual acuity; logMAR = logarithm of minimum angle of resolution; CRT = central retinal thickness; OCT = optical coherence tomography; SHRM = subretinal hyperreflective material; PED = pigment epithelial detachment.

Table 2.
Comparison of characteristics between responsive group and limited responsive group
Characteristic Complete responsive group (n = 8) Limited responsive group (n = 5) p-value
Age (years) 69.0 ± 8.6 73.6 ± 5.8 0.524*
Sex, men:women 4 (50.0):4 (50.0) 4 (80.0):1 (20.0) 0.565
Type of neovascularization 1.000
 Typical neovascular AMD 2 (25.0) 1 (20.0)
 PCV 6 (75.0) 4 (80.0)
Period between initial diagnosis and brolucizumab injection (months) 14.1 ± 6.0 31.4 ± 13.5 0.019*
No. of aflibercept injections before brolucizumab injection (months) 8.0 ± 2.9 14.6 ± 3.8 0.011*
BCVA before brolucizumab injection (logMAR) 0.39 ± 0.17 0.37 ± 0.25 0.943*
CRT before brolucizumab injection (μm) 393.6 ± 125.7 357.4 ± 43.4 0.833*
Presence of IRF before brolucizumab injection 1 (12.5) 2 (40.0) 0.510
Presence of SHRM before brolucizumab injection 2 (25.0) 1 (20.0) 1.000

Values were presented as mean ± standard deviation or number (%) unless otherwise indicated.

AMD = age-related macular degeneration; PCV = polypoidal choroidal vasculopathy; BCVA = best-corrected visual acuity; logMAR = logarithm of minimum angle of resolution; CRT = central retinal thickness; IRF = intraretinal fluid; SHRM = subretinal hyperreflective material.

* Statistical analysis with Mann-Whitney U test;

statistical analysis with Fisher’s exact test.

REFERENCES

1) Bressler SB, Bressler NM, Fine SL, et al. Natural course of choroidal neovascular membranes within the foveal avascular zone in senile macular degeneration. Am J Ophthalmol 1982;93:157-63.
crossref pmid
2) Tsunekawa Y, Kataoka K, Asai K, et al. Four-year outcome of aflibercept administration using a treat-and-extend regimen in eyes with recurrent neovascular age-related macular degeneration. Jpn J Ophthalmol 2021;65:69-76.
crossref pmid pdf
3) Li E, Donati S, Lindsley KB, et al. Treatment regimens for administration of anti-vascular endothelial growth factor agents for neovascular age-related macular degeneration. Cochrane Database Syst Rev 2020;5:CD012208.
crossref pmid
4) Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006;355:1419-31.
crossref pmid
5) Heier JS, Brown DM, Chong V, et al. Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration. Ophthalmology 2012;119:2537-48.
crossref pmid
6) Dugel PU, Singh RP, Koh A, et al. HAWK and HARRIER: ninety-six-week outcomes from the phase 3 trials of brolucizumab for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology 2021;128:89-99.
pmid
7) Bulirsch LM, Saßmannshausen M, Nadal J, et al. Short-term real-world outcomes following intravitreal brolucizumab for neovascular AMD: SHIFT study. Br J Ophthalmol 2022;106:1288-94.
crossref pmid
8) Haensli C, Pfister IB, Garweg JG. Switching to brolucizumab in neovascular age-related macular degeneration incompletely responsive to ranibizumab or aflibercept: real-life 6 month outcomes. J Clin Med 2021;10:2666.
crossref pmid pmc
9) Sharma A, Kumar N, Parachuri N, et al. Brolucizumab-early real-world experience: BREW study. Eye (Lond) 2021;35:1045-7.
crossref pmid pdf
10) Boltz A, Radunsky K, Weingessel B, Vécsei-Marlovits VP. Brolucizumab for pre-treated patients with choroidal neovascularization and signs of tachyphylaxis to aflibercept and bevacizumab. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2022;260:2561-6.
crossref pmid pdf
11) Ota H, Takeuchi J, Nakano Y, et al. Switching from aflibercept to brolucizumab for the treatment of refractory neovascular age-related macular degeneration. Jpn J Ophthalmol 2022;66:278-84.
crossref pmid pdf
12) Kim JH. Short-term efficacy of brolucizumab injection for neovascular age-related macular degeneration with limited response to aflibercept. J Retin 2021;6:145-9.
crossref
13) Lee EK, Oh BL, Yoon CK, Park UC. Swept-source optical coherence tomography angiography of retinal occlusive vasculitis following brolucizumab administration: a case report. BMC Ophthalmol 2022;22:244.
crossref pmid pmc pdf
14) Sim HE, Kim JS, Hwang JH. Choroidal effusion following intravitreal brolucizumab injection: a case report. Case Rep Ophthalmol 2022;13:166-71.
crossref pmid pmc pdf
15) Lee CH, Chun J, Lee SM, et al. Retinal vasculitis following intravitreal brolucizumab injection: the first report in South Korea. J Retin 2022;7:59-64.
crossref
16) Dugel PU, Koh A, Ogura Y, et al. HAWK and HARRIER: phase 3, multicenter, randomized, double-masked trials of brolucizumab for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology 2020;127:72-84.
crossref pmid
17) Kumar N, Marsiglia M, Mrejen S, et al. Visual and anatomical outcomes of intravitreal aflibercept in eyes with persistent subfoveal fluid despite previous treatments with ranibizumab in patients with neovascular age-related macular degeneration. Retina 2013;33:1605-12.
crossref pmid
18) Spaide RF. Optical coherence tomography angiography signs of vascular abnormalization with antiangiogenic therapy for choroidal neovascularization. Am J Ophthalmol 2015;160:6-16.
crossref pmid
19) Singer M, Albini TA, Seres A, et al. Clinical characteristics and outcomes of eyes with intraocular inflammation after brolucizumab: post hoc analysis of HAWK and HARRIER. Ophthalmol Retina 2022;6:97-108.
crossref pmid
20) Enríquez AB, Baumal CR, Crane AM, et al. Early experience with brolucizumab treatment of neovascular age-related macular degeneration. JAMA Ophthalmol 2021;139:441-8.
crossref pmid
21) Baumal CR, Bodaghi B, Singer M, et al. Expert opinion on management of intraocular inflammation, retinal vasculitis, and vascular occlusion after brolucizumab treatment. Ophthalmol Retina 2021;5:519-27.
crossref pmid
TOOLS
METRICS Graph View
  • 0 Crossref
  •  0 Scopus
  • 1,139 View
  • 31 Download
Related articles


ABOUT
BROWSE ARTICLES
EDITORIAL POLICY
FOR CONTRIBUTORS
Editorial Office
Korea University Anam Hospital, 73 Inchon-ro, Seongbuk-gu, Seoul 02841, Korea
Tel: +82-2-2271-6603    Fax: +82-2-2277-5194    E-mail: journal@annocl.org                

Copyright © 2024 by The Korean Optometry Society and The Korean Contact Lens Study Society.

Developed in M2PI

Close layer
prev next